Тетрагидроканнабинол (ТГК)

Соцветия конопли при большом увеличении

Индийская конопля (Cannabis indica) в течение 5 тысяч лет известна народам Азии, Африки и Америки как наркотическое и успокаивающее средство. При курении наркотических препаратов конопли (гашиш, марихуана) у человека возникает эйфория, нарушения восприятия времени, пространства и тела, зрительные галлюцинации. Активные вещества конопли по химическому строению относятся к производным дибензопирана, самым известным из которых является транс-Δ⁹-тетрагидроканнабинол, или сокращенно ТГК. Чистый ТГК представляет собой светло-желтую маслянистую жидкость без запаха, нерастворимую в воде.

транс-Δ⁹-тетрагидроканнабинол, ТГК

Вероятно, военачальники древности использовали каннабиc для одурманивания противника — J.S. Ketchum (2006) упоминает о применении халдеями дыма от сжигания травы каннабиcа в военных целях еще в пятом столетии до нашей эры[62]. История не сохранила упоминаний об эффективности такого химического оружия, но, вероятно, удовольствие от этого занятия получали обе стороны, в зависимости от направления ветра.

То, что дым от сжигания большего количества конопли способен вывести из строя людей неожиданно подтвердилось в 1910 году. Во время пожара на фабрике по переработке конопли в Чикаго, пожарные боровшиеся с огнем внезапно почувствовали себя одурманенными. Такая же участь постигла пришедшую им на помощь другую команду и вскоре все 75 пожарных уже не могли стоять на ногах и беспомощно сидели или лежали около горящего здания[61]. Если такой ошеломляющий эффект можно получить от простого сжигания растения, то воздействие на человека паров чистого ТГК приведет к еще более впечатляющему результату.

Похожая история случилась в Джакарте в 2015 году, когда индонезийская полиция, сжигая три тонны конфискованной марихуаны, по неосторожности «накурила» целый район. Жители близлежащих районов жаловались на сильные головные боли и головокружение[63].

Солдат идет через облако дыма от сжигания марихуаны на нелегальной плантации (Мексика, 2010).

В 1947 году американский химик R. Adams синтезировал гомолог одного из изомеров ТГК — каннабиноид почти полностью лишенный психотомиметического действия, но вызывающий у человека сильное и продолжительное снижение артериального давления[29]. Новое вещество получило кодовое обозначение EA 1476 и стало одним из самых перспективных инкапаситантов в только что созданной программе нелетального химического оружия. EA 1476 делал противника беспомощным, заставляя его лежать неподвижно и не давая ему подняться на ноги, в отличие от ТГК, который отключал неприятеля от реальности и погружал в мир галлюцинаций.

В середине 50-х годов Химический корпус США оказался перед выбором — что лучше разрабатывать в качестве инкапаситанта: мощный, но очень дорогой в производстве EA 1476 или слабый, но дешевый ТГК, получаемый из конфискованных и поэтому практически бесплатных марихуаны и гашиша. Хотя окончательный выбор был сделан в пользу EA 1476 и его производных, исследовательские работы с природным ТГК также продолжались. Основной проблемой оставалось то, что ТГК не соответствовал требованиям к потенциальным инкапаситантам, главным из которых было способность вызывать у человека утрату боеспособности в дозах не более 0,5–0,75 мг[95]. У ТГК выводящая из строя доза была на порядок выше. Но все еще оставалась надежда, что его психотомиметическую активность удастся повысить до приемлемого уровня, например, путем этерификации.

Этерификация. При кипячении с уксусным ангидридом в течение нескольких часов, ТГК образует ацетат Δ⁹–тетрагидроканнабинола (THCA), который в экспериментах на животных оказался в два раза активнее природного Δ⁹–ТГК[1]. У человека его эффекты описывают, как более «духовные и психоделические», чем у марихуаны[111].

В 1943 году этим веществом заинтересовалось Управление стратегических служб США (OSS). Так же как и ТГК, его ацетат делал человека более благодушным, открытым и, самое главное, более разговорчивым. Но в отличие от ТГК, он не имел вкуса и запаха и поэтому идеально подходил для скрытного применения. Ацетат ТГК, получивший кодовое название препарат TD (от англ. Truth Drug — наркотик правды), можно было незаметно подмешивать в сигареты, еду или напитки. Как потом вспоминал один из сотрудников разведки, испытавший на себе действие препарата TD: «Сигареты дают ощущение парения над землей на высоте около метра. При этом меня охватывало ощущение полного благополучия...»[31]. Известно, по крайней мере, об одном случае применения препарата TD в оперативных целях.

В 60-х годах американская компания Arthur D. Little and Co. по заказу военно-химического центра Эджвудского Арсенала разрабатывает оборудование для крупномасштабной экстракции каннабиноидов из растительного сырья[28] и пытается улучшить тактико-технические характеристики — активность и стабильность. Основное внимание было сосредоточено на получении водорастворимых эфиров каннабиноидов. В 1970 году был синтезирован диэтиламинобутират ТГК, однако полученное соединение значительно уступало по активности природным каннабиноидам и действовало еще медленнее[79]. Синтезированный позже морфолинобутират ТГК оказался лучше, хорошо растворялся в воде, но его активность была даже немного ниже, чем у ТГК[27].

ацетат Δ9-ТГК (Вещество TD)	аминобутират Δ9-ТГК (ADL 1131)	морфолинобутират Δ9-ТГК (SP-111)

В 1983–1989 годах в ЮАР занимались изучением ТГК и его синтетических аналогов в качестве потенциальных средств борьбы с беспорядками[109]. В частности, изучались способы возгонки смеси каннабиноида и метаквалона — снотворного препарата, который также рассматривался в качестве инкапаситанта[53]. Также велись работы по синтезу термодинамически стабильных фторпроизводных ТГК и 11-OH-Δ⁹-ТГК из коммерчески доступных прекурсоров[108]. Это вещество, является одним из метаболитов ТГК и на 20% активнее. Однако, за шесть лет существования программы южноафриканским химикам так и не удалось создать инкапаситант на основе на каннабиноидов.

В 1990 году ТГК внесен в наставление сухопутных войск США №3-9 «Потенциальные военные химические/биологические агенты», но в издании 2005 года он уже не упоминается. Вероятно, это связано как с полной утратой интереса к этой группе инкапаситантов, так и с появлением более активных психотомиметиков военного назначения.

Форма применения. Так как растворы ТГК хорошо испаряются при относительно низкой температуре 200–260°C[72], каннабиноидные инкапаситанты могут применяться в виде пара или дыма. Водорастворимые формы могут распыляться в форме аэрозоля.

Получение ТГК

Конопля индийская, каннабис (Cannabis indica). Активные вещества каннабиса извлекают из растительного сырья в виде «гашишного масла» — рубиново-красной вязкой жидкости, содержащей от 20 до 90% Δ⁹-ТГК. Впервые «гашишное масла» получила группа химиков из Кембриджа в конце XIX века, путем перегонки спиртовых или эфирных растворов гашиша[97].

«Гашишное масло»

Стоимость производства концентрированных форм ТГК из каннабиса зависит от страны, сырья и процесса изготовления. Себестоимость индийского гашишного масло составляет примерно 500 долларов за килограмм[93]. С другой стороны, многие страны ежегодно получают тонны бесплатного сырья для производства ТГК в виде конфискованной контрабанды. Например, для нужд военно-химической программы ЮАР было передано 1,5 тонны каннабиса для дальнейшей переработки в «гашишное масло», которое должно было стать основой для инкапаситантов[32].

Коноля посевная (Cannabis sativa). Промышленная конопля содержит всего 0,2–0,3% ТГК, а концентрация каннабидиола, почти полностью лишенного психотомиметического действия, почти в 10 раз выше. Но и обычную коноплю можно использовать в качестве дешевого сырья для получения психохимического оружия, так как каннабидиол, можно сравнительно легко и с хорошим выходом превратить в ТГК. Описаны методики превращения каннабидиола в Δ⁹- и Δ⁸-ТГК путем кипячения в абсолютном спирте[92], ледяной уксусной кислоте, реакцией с кислотами Льюиса[88] и цеолитами[90]. Эти способы используются для повышения концентрации ТГК в «гашишном масле», а с помощью озонирования можно повысить содержание психоактивных каннабинноидов даже в обычной конопле[91]. Есть сообщения, что сегодня существуют лабораторные методики получения Δ⁹- и Δ⁸-ТГК с выходом 98–100% с возможностью масштабирования производства до 500 кг в неделю[89].

Химический синтез. Несмотря на огормную работу по синтезу и изучению каннабиноидов, проделанную R. Adams и его последователями в 40-х годах, точная химическая формула активного вещества марихуаны — Δ⁹-ТГК стала известна только только в 1963 году, а еще через год группа химиков из Еврейского университета (Израиль) осуществила его полный синтез[106]. Химический способ получения ТГК слишком затратный из-за высокой стоимости исходного сырья. Синтетический транс-Δ⁹-ТГК выпускается под различными торговыми названиями (Dronabinol, Marinol, Syndros) для лечения анорексии и как противорвотный препарат.

Биотехнология. В 2015 году группе ученых из Германии удалось получить генетически модифицированную культуру дрожжей, вырабатывающую ТГК. С тех пор, по меньшей мере три компании разрабатывают это направление, однако о промышленном производстве ТГК из дрожжей речь даже не идет[99].

Механизм действия и токсичность

В организме человека мишенями для каннабиноидов являются органы содержащие специфические каннабиноидные рецепторы двух типов CB₁ и CB₂. Наибольшая плотность CB₁-рецепторов обнаружена в центральной нервной системе, CB₂-рецепторы расположены в основном клетках иммунной и кроветворной систем.

Ингаляционная токсичность. ТГК это вязкая маслянистая жидкость, которую нельзя вводить внутривенно и которая плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Поэтому изначально для определения активности ТГК был выбрана очень неудачная методика тестирования, когда препарат просто подмешивали в сигареты и давали их выкурить добровольцам. J. P. Robinson (1973) исходя из психотомиметической для Δ⁹- ТГК дозы в 0,5 мг/кг, рассчитал, что средняя выводящая из строя концентрация (IC₅₀) должна быть около 7000 мг·мин/м³. Это на два порядка выше, чем у таких психохимических отравляющих веществ как BZ и LSD[103].

Ниже, в таблице приведены ингаляционные дозы Δ⁹-ТГК содержавшаяся в сигаретах. Но следует учитывать, что при курении 50% вещества разрушается при горении, а из оставшихся 50% еще половина теряется с выдыхаемым воздухом[102]. Таким образом реальные эффективные ингаляционные дозы Δ⁹-ТГК в 2 раза меньше указанных в таблице, а внутривенная — в 4 раза меньше.

Пероральная токсичность. Из-за особенностей метаболизма ТГК, его биодоступность при пероральном приеме составляет всего 10%[102]. Прием внутрь 20 мг ТГК оказывает выраженное седативное действие, атаксию, головокружение и затуманенное зрение[51].

Летальность. По данным Национальной комиссии по марихуане и злоупотреблению наркотиками (1972), при пеороральном приеме, даже при использовании Δ⁹-ТГК в дозах 3000 мг/кг и выше, летального исхода у собак и обезьян не наступало. При внутривенном введении абсолютная летальная доза для обезьян — 128 мг/кг, при 92 мг/кг — все животные выжили и восстановились в течении нескольких дней[101].

Смертельная доза ТГК для человека не менее 30 мг/кг. Это подтверждает единственный описанный J. Gourves (1971) случай попытки самоубийства с помощью гашиша, когда 20-летний юноша за короткое время выкурил около 180 грамм гашиша, содержавшего порядка 2 грамм чистого ТГК, после чего впал в четырехдневную кому, закончившуюся полным выздоровлением[13].

Синтетические галлюциногенные каннабиноиды

На сегодняшний день доступны два источника информации о психотомиметической активности каннабиноидов: с одной стороны — это многочисленные сообщения о результатах биотетстов различных курительных смесей на форумах соответствующей тематики, с другой — публикации фармакологических компаний о клинических испытаниях препаратов этой группы на людях. Оба эти источника подтверждают появление новых каннабиноидных галлюциногенов с высокой биологической активностью, достаточной, чтобы использовать их в качестве инкапаситантов.

Замещенные классические каннабиноиды. Эти соединения имеют классическое для природных каннабиноидов дибензопирановое строение и оказывают похожее воздействие на организм и психику. Некоторые их этих веществ, такие как Naboctate и Nabazenil изучались в качестве лекарственных препаратов, а другие, типа HU-210 и O-2545 встречались в курительных смесях.

Канбисол (Canbisol). По данным Н. С. Антонова «канбисол вызывает расстройство психики при оральном введении в дозе 1 мг/человека»[46]. На животных канбисол оказывает гипотензивное действие[49].

HU-210. Считается одним из самых мощных синтетических каннабиноидов. В экспериментах на животных HU-210 проявляет в 80–1150 раз более высокую активность, чем ТГК[14,20,22]. На форумах посвященных рекреационным веществам, люди употреблявшие HU-210 описывают его действие как быстрое и продолжительное. Начальные эффекты ощущаются уже после употребления нескольких десятков микрограмм. Высокие дозы, порядка сотен микрограмм, оказывают психоделический или даже диссоциативный эффект. HU-210 также оказывает выраженное обезболивающее действие[107].

HU-210	O-2545	Ethers Org 26761

В конце 90-х годов в США былo синтезированы производные 1,1-диметилгептил- Δ⁸-ТГК, имевшие на конце боковой цепи гетероцикл (O-2545) или цианогруппу (Org 26761) [114], а также их водорастоворимые эфиры[113].

O-2545. Один из самых активных каннабиноидов, синтезированных компанией Organix Inc. в 2006 году[41]. В 2017 году в Нидерландах зарегистрирован первый случай отравления O-2545. Передозировка O-2545 вызывает у человека глубокую кому, умеренную тахикардию, мидриаз. Выход из коматозного состояния достаточно быстрый и без последствий, но сопровождается психическим возбуждением[70]

Org 26828. В 2008 году голландская фармацевтическая компания «Органон» провела клинические испытания препарата Org 26828[55]. Формула этого вещества не публиковалась, но так как его активным метаболитом является Org 26761, можно предположить, что Org 26828 это водорастворимый эфир Org 26761[41].

Ожидалось, что Org 26828 будет идеальными кандидатом для премедикации и анальгезии во время небольших хирургических процедур. Но, к сожалению, надежды фармакологов не оправдались, препарат в дозах 0,003–0,006 мг/кг вызывал у подопытных беспокойство, зрительные и слуховые галлюцинации, неадекватные реакции, тревожность, граничащую с паранойей, нарушение внимания, зрительные нарушения и повышенную чувствительность к звуку. Одному из добровольцев на полное восстановление потребовалось почти трое суток. Психические нарушения сопровождались сонливостью, сухостью во рту, тремором или непроизвольными мышечными сокращениями. Из-за выраженной тахикардии, у одного из испытуемых появилась одышка и признаки стенокардии. Седации и амнезии Org 26828 не вызывал[55]. По психотомиметической активности Org 26828 практически не уступает таким мощным галлюциногенам как LSD-25 и CL 110,393.

Медицинские неклассические каннабиноиды. Только в 2016 году на стадии доклинических исследований находились — 183 вещества и на 1-й фазе клинических испытаний еще 9 препаратов из группы агонистов каннабиноидных рецепторов. У некоторых из них описано характерное для каннабиноидов психотомиметическое действие.

Org 28611	AZD-1940	BAY 38-7271

Org 28611 — еще один каннабиноид из группы производных индол-3-карбоксамида, разработанный фармацевтической компанией «Органон»[115]. Несмотря на различия в химическом строении, оказывает на человека такой же эффект, как и Org 26828, но уступает ему по активности в 3 раза. В дозах, превышающих максимально переносимую (0,003 мг/кг), препарата Org 28611 вызывал тревогу, дереализацию, галлюцинации и расстройства схемы тела[55,56].

Смешанный CB₁/CB₂-агонист AZD1940 в дозе менее 1 мг вызывал почти у половины испытуемых начальные симптомы каннабиноидной интоксикации: марихуаноподобные эффекты на психику, сухость во рту, седацию, головокружение и снижение артериального давления вплоть до обморока[60]. Очевидно, что с увеличением дозы и(или) при парентеральном введении психотомиметическое действие будет более выраженным. Еще один из агонистов каннабиноидных рецепторов BAY 38-7271 в опытах на животных проявляет активность на уровне самых мощных представителей этой группы, таких как CP 55,940 и HU-210[59]

Сегодня даже гипотетически не рассматривается применение CB₁-агонистов в качестве психохимического оружия, что, однако, не отменяет того факта, что среди современных синтетических каннабиноидов есть вещества удовлетворяющие большинству требований предъявляемым к инкапаситантам.