Тетрагидроканнабинол (ТГК)

Соцветия конопли при большом увеличении

Индийская конопля (Cannabis indica) в течение 5 тысяч лет известна народам Азии, Африки и Америки как наркотическое и успокаивающее средство. При курении наркотических препаратов конопли (гашиш, марихуана) у человека возникает эйфория, нарушения восприятия времени, пространства и тела, зрительные галлюцинации. Активные вещества конопли по химическому строению относятся к производным дибензопирана, самым известным из которых является транс-Δ9-тетрагидроканнабинол, или сокращенно ТГК. Чистый ТГК представляет собой светло-желтую маслянистую жидкость без запаха, нерастворимую в воде.

транс-Δ9-тетрагидроканнабинол, ТГК

Вероятно, военачальники древности использовали каннабиc для одурманивания противника — J.S. Ketchum (2006) упоминает о применении халдеями дыма от сжигания травы каннабиcа в военных целях еще в пятом столетии до нашей эры[62]. История не сохранила упоминаний об эффективности такого химического оружия, но, вероятно, удовольствие от этого занятия получали обе стороны, в зависимости от направления ветра.

То, что дым от сжигания большего количества конопли способен вывести из строя людей неожиданно подтвердилось в 1910 году. Во время пожара на фабрике по переработке конопли в Чикаго, пожарные боровшиеся с огнем внезапно почувствовали себя одурманенными. Такая же участь постигла пришедшая им на помощь другую команда и вскоре все 75 пожарных уже не могли стоять на ногах и беспомощно сидели или лежали около горящего здания[61]. Если такой ошеломляющий эффект можно получить от простого сжигания растения, то воздействие на человека паров чистого ТГК приведет к еще более впечатляющему результату.

Похожая история случилась в Джакарте в 2015 году, когда индонезийская полиция, сжигая три тонны конфискованной марихуаны, по неосторожности «накурила» целый район. Жители близлежащих районов жаловались на сильные головные боли и головокружение[63].

Солдат идет через облако дыма от сжигания марихуаны на нелегальной плантации (Мексика, 2010).

В 1947 году американский химик R. Adams синтезировал гомолог одного из изомеров ТГК — каннабиноид почти полностью лишенный психотомиметического действия, но вызывающий у человека сильное и продолжительное снижение артериального давления[29]. Новое вещество получило кодовое обозначение EA 1476 и стало одним из самых перспективных инкапаситантов в только что созданной программе нелетального химического оружия. EA 1476 делал противника беспомощным, заставляя его лежать неподвижно и не давая ему подняться на ноги, в отличие от ТГК, который отключал неприятеля от реальности и погружал в мир галлюцинаций.

В середине 50-х годов Химический корпус США оказался перед выбором — что лучше разрабатывать в качестве инкапаситанта: мощный, но очень дорогой в производстве EA 1476 или слабый, но дешевый ТГК, получаемый из конфискованных и поэтому практически бесплатных марихуаны и гашиша. Хотя окончательный выбор был сделан в пользу EA 1476 и его производных, исследовательские работы с природным ТГК также продолжались. Основной проблемой оставалось то, что ТГК не соответствовал требованиям к потенциальным инкапаситантам, главным из которых было способность вызывать у человека утрату боеспособности в дозах не более 0,5–0,75 мг[95]. У ТГК выводящая из строя доза была на порядок выше. Но все еще оставалась надежда, что его психотомиметическую активность удастся повысить до приемлемого уровня, например, путем этерификации.

Этерификация. При кипячении с уксусным ангидридом в течение нескольких часов, ТГК образует ацетат Δ9–тетрагидроканнабинола (THCA), который в экспериментах на животных оказался в два раза активнее природного Δ9–ТГК[1]. У человека его эффекты описывают, как более седативные и психоделические, чем у марихуаны.

В 1943 году этим веществом заинтересовалось Управление стратегических служб США (OSS). Так же как и ТГК, его ацетат делал человека более благодушным, открытым и, самое главное, более разговорчивым. Но в отличие от ТГК, он не имел вкуса и запаха и поэтому идеально подходил для скрытного применения. Ацетат ТГК, получивший кодовое название препарат TD (от англ. Truth Drug — наркотик правды), можно было незаметно подмешивать в сигареты, еду или напитки. Как потом вспоминал один из сотрудников разведки, испытавший на себе действие препарата TD: «Сигареты дают ощущение парения над землей на высоте около метра. При этом меня охватывало ощущение полного благополучия...»[31]. Известно, по крайней мере, об одном случае применения препарата TD в оперативных целях.

В 60-х годах американская компания Arthur D. Little and Co. по заказу военно-химического центра Эджвудского Арсенала разрабатывает оборудование для крупномасштабной экстракции каннабиноидов из растительного сырья[28] и пытается улучшить тактико-технические характеристики — активность и стабильность. Основное внимание было сосредоточено на получении водорастворимых эфиров каннабиноидов. В 1970 году был синтезирован диэтиламинобутират ТГК, однако полученное соединение значительно уступало по активности природным каннабиноидам и действовало еще медленнее[79]. Синтезированный позже морфолинобутират ТГК оказался лучше, хорошо растворялся в воде, но его активность была даже немного ниже, чем у ТГК[27].

ацетат Δ9-ТГК
(Вещество TD)
аминобутират Δ9-ТГК
(ADL 1131)
морфолинобутират Δ9-ТГК
(SP-111)

В 1983–1989 годах в ЮАР занимались изучением ТГК и его синтетических аналогов в качестве потенциальных средств борьбы с беспорядками[109]. В частности, изучались способы возгонки смеси каннабиноида и метаквалона — снотворного препарата, который также рассматривался в качестве инкапаситанта[53]. Также велись работы по синтезу термодинамически стабильных фторпроизводных ТГК и 11-OH-Δ9-ТГК из коммерчески доступных прекурсоров[108]. Это вещество, является одним из метаболитов ТГК и на 20% активнее. Однако, за шесть лет существования программы южноафриканским химикам так и не удалось создать инкапаситант на основе на каннабиноидов.

В 1990 году ТГК внесен в наставление сухопутных войск США №3-9 «Потенциальные военные химические/биологические агенты», но в издании 2005 года он уже не упоминается. Вероятно, это связано как с полной утратой интереса к этой группе инкапаситантов, так и с появлением более активных психотомиметиков военного назначения.

Форма применения. Так как растворы ТГК хорошо испаряются при относительно низкой температуре 200–260°C[72], каннабиноидные инкапаситанты могут применяться в виде пара или дыма. Водорастворимые формы могут распыляться в форме аэрозоля.

Получение ТГК

Конопля индийская, каннабис (Cannabis indica). Активные вещества каннабиса извлекают из растительного сырья в виде «гашишного масла» — рубиново-красной вязкой жидкости, содержащей от 20 до 90% Δ9-ТГК. Впервые «гашишное масла» получила группа химиков из Кембриджа в конце XIX века, путем перегонки спиртовых или эфирных растворов гашиша[97].

«Гашишное масло»

Стоимость производства концентрированных форм ТГК из каннабиса зависит от страны, сырья и процесса изготовления. Себестоимость индийского гашишного масло составляет примерно 500 долларов за килограмм[93]. С другой стороны, многие страны ежегодно получают тонны бесплатного сырья для производства ТГК в виде конфискованной контрабанды. Например, для нужд военно-химической программы ЮАР было передано 1,5 тонны каннабиса для дальнейшей переработки в «гашишное масло», которое должно было стать основой для инкапаситантов[32].

Коноля посевная (Cannabis sativa). Промышленная конопля содержит всего 0,2–0,3% ТГК, а концентрация каннабидиола, почти полностью лишенного психотомиметического действия, почти в 10 раз выше. Но и обычную коноплю можно использовать в качестве дешевого сырья для получения психохимического оружия, так как каннабидиол, можно сравнительно легко и с хорошим выходом превратить в ТГК. Описаны методики превращения каннабидиола в Δ9- и Δ8-ТГК путем кипячения в абсолютном спирте[92], ледяной уксусной кислоте, реакцией с кислотами Льюиса[88] и цеолитами[90]. Эти способы используются для повышения концентрации ТГК в «гашишном масле», а с помощью озонирования можно повысить содержание психоактивных каннабинноидов даже в обычной конопле[91]. Есть сообщения, что сегодня существуют лабораторные методики получения Δ9- и Δ8-ТГК с выходом 98–100% с возможностью масштабирования производства до 500 кг в неделю[89].

Химический синтез. Несмотря на огормную работу по синтезу и изучению каннабиноидов, проделанную R. Adams и его последователями в 40-х годах, точная химическая формула активного вещества марихуаны — Δ9-ТГК стала известна только только в 1963 году, а еще через год группа химиков из Еврейского университета (Израиль) осуществила его полный синтез[106]. Химический способ получения ТГК слишком затратный из-за высокой стоимости исходного сырья. Синтетический транс-Δ9-ТГК выпускается под различными торговыми названиями (Dronabinol, Marinol, Syndros) для лечения анорексии и как противорвотный препарат.

Биотехнология. В 2015 году группе ученых из Германии удалось получить генетически модифицированную культуру дрожжей, вырабатывающую ТГК. С тех пор, по меньшей мере три компании разрабатывают это направление, однако о промышленном производстве ТГК из дрожжей речь даже не идет[99].

Механизм действия и токсичность

В организме человека мишенями для каннабиноидов являются органы содержащие специфические каннабиноидные рецепторы двух типов CB1 и CB2. Наибольшая плотность CB1-рецепторов обнаружена в центральной нервной системе, CB2-рецепторы расположены в основном клетках иммунной и кроветворной систем.

Центральная нервная система

Усталость, эйфория (или дисфория), благодушие, беспечность (или беспокойство, вплоть до приступов паники), усиление чувственного восприятия, творческого потенциала и полового влечения, беспричинный смех или плаксивость, нарушение восприятия времени, анальгезия, мышечная релаксация, расстройства памяти, неразборчивая речь, атаксия, деперсонализация, галлюцинации, сон.

Сердечно-сосудистая система

Тахикардия, вазодилатация, ортостатическая гипотония в сочетании с гипертензией в горизонтальном положении. Уменьшение агрегации тромбоцитов.

Дыхательная система

Учащенное поверхностное дыхание, бронходилатация

Пищеварительная система

Сухость во рту, жажда, повышение аппетита, замедление перистальтики кишечника и эвакуации содержимого желудка. Противорвотное действие.

Глаза

Покраснение склер, понижение внутриглазного давления, снижение секреции слезных желез

Температура тела

Понижение температуры тела.

Гормональная система

Изменяет уровень LH, FSH, TSH, тестостерона, пролактина, соматотропина, метаболизм глюкозы, уменьшает количество спермы и подвижность сперматозоидов, нарушает менструальный цикл, подавляет овуляцию.

Иммунная система

Противовоспалительное и противоаллергическое действие, ослабление гуморального и клеточного иммунитета.

Ингаляционная токсичность. ТГК это вязкая маслянистая жидкость, которую нельзя вводить внутривенно и которая плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Поэтому изначально для определения активности ТГК был выбрана очень неудачная методика тестирования, когда препарат просто подмешивали в сигареты и давали их выкурить добровольцам. J. P. Robinson (1973) исходя из психотомиметической для Δ9- ТГК дозы в 0,5 мг/кг, рассчитал, что средняя выводящая из строя концентрация (IC50) должна быть около 7000 мг·мин/м3. Это на два порядка выше, чем у таких психохимических отравляющих веществ как BZ и LSD[103]. Однако более поздние эксперименты показали, что психотомиметическая активность Δ9-ТГК в несколько раз выше.

Ниже, в таблице приведены ингаляционные дозы Δ9-ТГК содержавшаяся в сигаретах. Но следует учитывать, что при курении 50% вещества разрушается при горении, а из оставшихся 50% еще половина теряется с выдыхаемым воздухом[102]. Таким образом реальные эффективные ингаляционные дозы Δ9-ТГК в 2 раза меньше указанных в таблице, а внутривенная — в 4 раза меньше.

Ингаляционная
доза
Эффект
0,05 мг/кг При вдыхании вызывают начальные клинические проявления в виде эйфории, искажения зрительного и слухового восприятия, нарушения восприятия времени[80].
~0,17 мг/кг При выкуривание сигареты, содержащей 12 мг ТГК, у человека появляется чувство онемения и покалывания в конечностях, эйфория, иногда сонливость, спутанность сознания, потеря концентрации, нарушения способности выражать свои мысли. Психические нарушения сопрвождаются вегетативными расстройствами, такими как учащенное сердцебиение (на 10-20 ударов в минуту), сухость во рту, покраснение конъюнктивы. Как правило, большая часть симптомов исчезает через 60–90 минут[81].
0,2–0,25 мг/кг Оказывают выраженное психотомиметическое действие: зрительные и слуховые галлюцинации на фоне нарушение восприятия собственного «я», чувства нереальности окружающего мира[80].

Пероральная токсичность. Из-за особенностей метаболизма ТГК, его биодоступность при пероральном приеме составляет всего 10%[102]. Прием внутрь 20 мг ТГК оказывает выраженное седативное действие, атаксию, головокружение и затуманенное зрение[51].

Летальность. По данным Национальной комиссии по марихуане и злоупотреблению наркотиками (1972), при пеороральном приеме, даже при использовании Δ9-ТГК в дозах 3000 мг/кг и выше, летального исхода у собак и обезьян не наступало. При внутривенном введении абсолютная летальная доза для обезьян — 128 мг/кг, при 92 мг/кг — все животные выжили и восстановились в течении нескольких дней[101].

Смертельная доза ТГК для человека не менее 30 мг/кг. Это подтверждает единственный описанный J. Gourves (1971) случай попытки самоубийства с помощью гашиша, когда 20-летний юноша за короткое время выкурил около 180 грамм гашиша, содержавшего порядка 2 грамм чистого ТГК, после чего впал в четырехдневную кому, закончившуюся полным выздоровлением[13].

Синтетические галлюциногенные каннабиноиды

На сегодняшний день доступны два источника информации о психотомиметической активности каннабиноидов: с одной стороны — это многочисленные сообщения о результатах биотетстов различных курительных смесей на форумах соответствующей тематики, с другой — публикации фармакологических компаний о клинических испытаниях препаратов этой группы на людях. Оба эти источника подтверждают появление новых каннабиноидных галлюциногенов с высокой биологической активностью, достаточной, чтобы использовать их в качестве инкапаситантов.

Замещенные классические каннабиноиды. Эти соединения имеют классическое для природных каннабиноидов дибензопирановое строение и оказывают похожее воздействие на организм и психику. Некоторые их этих веществ, такие как Naboctate и Nabazenil изучались в качестве лекарственных препаратов, а другие, типа HU-210 и O-2545 встречались в курительных смесях.

HU-210. Считается одним из самых мощных синтетических каннабиноидов. В экспериментах на животных HU-210 проявляет в 80–1150 раз более высокую активность, чем ТГК[14,20,22]. На форумах посвященных рекреационным веществам, люди употреблявшие HU-210 описывают его действие как быстрое и продолжительное. Начальные эффекты ощущаются уже после после употребления нескольких десятков микрограмм. Высокие дозы, порядка сотен микрограмм, оказывают психоделический или даже диссоциативный эффект. HU-210 также оказывает выраженное обезболивающее действие[107].

HU-210 O-2545 Canbisol

O-2545. Один из самых активных каннабиноидов, синтезированных компанией Organix Inc. в 2006 году[41]. В 2017 году в Нидерландах зарегистрирован первый случай отравления O-5245. Передозировка O-2545 вызывает у человека глубокую кому, умеренную тахикардию, мидриаз. Выход из коматозного состояния достаточно быстрый и без последствий, но сопровождается психическим возбуждением[70]

Канбисол (Canbisol). По данным Н. С. Антонова «канбисол вызывает расстройство психики при оральном введении в дозе 1 мг/человека»[46]. На животных канбисол оказывает гипотензивное действие[49]

Медицинские неклассические каннабиноиды. Только в 2016 году на стадии доклинических исследований находились — 183 вещества и на 1-й фазе клинических испытаний еще 9 препаратов из группы агонистов каннабиноидных рецепторов. У некоторых из них описано характерное для каннабиноидов психотомиметическое действие.

Препараты голландской фармацевтической компании «Органон» под шифрами Org 26828 и Org 28611 должны были стать идеальными средствами для седации и анальгезии во время небольших хирургических процедур. Дополнительным примуществом новых лекарственных препаратов оказалась их способность вызывать амнезию на весь период действия.

Org 28611 AZD-1940 BAY 38-7271

Но, к сожалению, надежды фармакологов не оправдались, уже начиная с дозы 0,001-0,003 мг/кг у подопытных появлялись беспокойство, паранойя и галлюцинации. Одному из добровольцев на полное восстановление потребовалось почти трое суток. Действие Org 26828 длится около 1 часа, эффект от Org 28611 более продолжительный — 3,5–5,5 часов. Org 28611 относится к производным индол-3-карбоксамида, а Org 26828 по строению похож на ТГК. По психотомиметической активности превосходит Org 28611 в 3 раза и по активности не уступает LSD, хотя и имеет совершенно другой механизм действия[55,56].

Смешанный CB1/CB2-агонист AZD1940 в дозе менее 1 мг вызывал почти у половины испытуемых начальные симптомы каннабиноидной интоксикации: марихуаноподобные эффекты на психику, сухость во рту, седацию, головокружение и снижение артериального давления вплоть до обморока[60]. Очевидно, что с увеличением дозы и(или) при парентеральном введении психотомиметическое действие будет более выраженным. Еще один из агонистов каннабиноидных рецепторов BAY 38-7271 в опытах на животных проявляет активность на уровне самых мощных представителей этой группы, таких как CP 55,940 и HU-210[59]

Сегодня даже гипотетически не рассматривается применение CB1-агонистов в качестве психохимического оружия, что, однако, не отменяет того факта, что среди современных синтетических каннабиноидов есть вещества удовлетворяющие большинству требований предъявляемым к инкапаситантам.