ГАЛЛЮЦИНОГЕННЫЕ КАППА-ОПИОИДЫ

Самый известный галлюциноген этой группы — сальвинорин А, активное действующее вещество шалфея предсказателей (Salvia divinorum). В 1990–2000-е годы экстракт из этого растения был популярным рекреационным наркотиком. Менее изучено и описано психотомиметическое действие других подобных веществ, чье необычно сильное воздействие на ЦНС также связано со стимуляцией опиоидных каппа-(κ)-рецепторов ЦНС. В медицине вещества этой группы применяются как анальгетики или антидоты при передозировке таких наркотиков, как морфин и героин. Почти все из них, в дозах выше терапевтических, вызывают у человека психические нарушения и галлюцинации. В 60-х годах прошлого столетия в США κ-агонисты изучались в качестве потенциальных психохимических отравляющих веществ.

Для центрального действия κ-агонистов характерны четыре основных симптома:

  • Анальгезия.
  • Седативное действие. Играет важную роль в иммобилизации человека и животных. С увеличением дозы угнетение ЦНС нарастает и переходит в состояние, напоминающее сон с характерными изменениями ЭЭГ[2].
  • Психотомиметическое действие от легких нарушений восприятия до тяжелого диссоциативного психоза.
  • Дисфория (disphoria — от греч. раздражение, досада) — расстройство настроения с преобладанием тоскливо-злобного, угрюмо-недовольного, сочетающееся с раздражительностью, агрессивностью, нередко страхами.

Один из участников американской химической программы Лу Харрис (Lou Harris) впоследствии вспоминал, что одним из характерных симптомов отравления производными бензоморфана было «чувство обреченности»[24]. Это подтверждают и эксперименты российских ученых, подтвердившие, что у животных κ-агонисты вызывают состояние «поведенческого отчаяния», которое можно рассматривать как аналог клинических проявлений депрессии у человека[5]. Если среди препаратов этой группы будет обнаружено вещество с низким уровнем токсичности, оно может стать «идеальным инкапаситантом», под воздействием которого человек остается в сознании, но полностью утрачивает способность к активному сопротивлению.

Кроме центрального действия, стимуляцию κ-рецепторов связывают с такими эффектами, как миоз, дыхательная депрессия (значительно менее выраженная, чем морфиновая), диуретическое действие, повышение уровня пролактина. Передозировка κ-агонистов вызывает угнетение дыхания, брадикардию и гипотензию.

Морфинановые каппа-опиоидные агонисты

В 1915 J. Pohl впервые описал успешное применение N-аллилноркодеина при угнетении дыхания, вызванном морфином[3]. Но в начале века злоупотребление опиатами еще не было распространенным явлением и появление антидота к ним долгое время оставалось незамеченным.

В 1942 году был синтезирован N-аллилнорморфин впоследствии получивший название Налорфин (Nalorphine). Этот препарат стал применяться для лечения передозировки морфином и героином, так как проявлял свойства блокатора мю-рецепторов. А вот его галлюциногенное действие, совершенно нехарактерное для классических опиатов, было связан со стимуляцией каппа-рецепторов, о существовании которых в те годы еще никто не догадывался. В наше время такие анальгетики смешанного действия относят к опиоидным агонистам-антагонистам. После введения 30 мг налорфина человек начинал видеть красочные «сны наяву».

  • У человека дозы до 3 мг подкожно вызывают лишь головокружение и легкую сонливость, как после употребления небольшой порции алкоголя. Но даже такая небольшая доза вызывает заметное угнетение дыхания, понижение температуры тела и сужение зрачка, обусловленные стимуляцией опиоидных μ-рецепторов. Артериальное давление и частота пульса увеличиваются. Продолжительность эффекта составляет от двух до трех часов.

  • C увеличение дозы до 5–15 мг нарастает интенсивность субъективных эффектов. Сонливость сменяется летаргическим состоянием, но яркие тревожные сновидения не позволяют заснуть. Появляются признаки активации κ-опиоидной системы в виде дисфории, необычных переживаний и причудливых видений. Кожа становится бледной и потной, веки полуопущены. Пациенты часто жалуются на тошноту, иногда возникает рвота. Вначале повышенное артериальное давление и учащенный пульс постепенно возвращаются в норму. Некоторые испытуемые сравнивали эффект налорфина в такой дозировке с действием гиосцина или мескалина.

  • После введения 60–75 мг, к перечисленным симптомам присоединяются яркие и реалистичные сны наяву, от которых невозможно избавиться, некоторые пациенты страдали от присупов острой паники и просили персонал о помощи. Другие жаловались на неконтролируемые «мысли, проносящиеся в голове», а при закрытых глазах возникало ощущение, что ноги начинают двигаться сами по себе.[41,42].

Еще через 10 лет подобный антагонизм по отношению к опиатам был обнаружен у аллильного производного морфинана — леваллорфана (Levallorphan). Препарат оказывал выраженное обезболивающее действие, но даже начальные дозы 1–2 мг оказывали на некоторых пациентов психотомиметические действие[40]. Почти не уступал ему по активности Ro 1-7780 — пропаргиловый аналог леваллорфана, который в дозе 5 мг вызывал сонливость и дисфорию, сопровождавшиеся головокружением, одышкой, тяжестью в конечностях и тошнотой[49].

На оксилорфан (Oxilorphan), синтезированный в 1972 году, возлагались большие надежды в лечении опиоидной зависимости — всего 4 мг препарата, было достаточно, чтобы полностью блокировать эффект героина в течение 24 часов. Но даже такая небольшая доза вызывала сильнейшую дисфорию, галлюцинации и бессонницу, после которых пациенты категорически отказывались от повторного приема препарата[45].

В 80-е годы американский химик Гарри Парс (Harry Pars), известный своими разработками в области психохимического оружия, основал свою компанию, которая занималась поиском безопасных и не вызывающих привыкания анальгетиков. Лицензию на один из наиболее перспективных препаратов Ксорфанол (Xorphanol), относящийся к группе смешанных агонистов-антагонистов, в 1988 году приобрела крупная японская фармацевтическая компания. Однако, через 5 лет выяснилось, что продавец скрыл такие серьезные побочные эффекты ксорфанола, как головная боль, сонливость, головокружение и эйфория возникающие после приема всего 2–4 мг препарата. Японская компания подала в суд на Г. Парса, но к этому времени его компания уже была признана банкротом[52].

Налорфин Буторфанол

Со временем ученым удалось создать эффективные антидоты опиатов, такие как налмефен (Nalmefene) и налтрексон (Naltrexone), почти полностью лишенных «неприятных» свойств каппа-агонистов и о существовании галлюциногенных агонистов-антагонистов постепенно стали забывать. Только два представителя этой группы — налбуфин и буторфанол нашли ограниченное применение в качестве анальгетиков. Из них наиболее часто используется буторфанол (Butorphanol, Stadol), особенно коммерческими медицинскими структурами, которые испытывают трудности с закупкой препаратов морфинового ряда. Данные о психотомиметической активности буторфанола носят противоречивый характер, одни исследователи сообщают лишь о легкой сонливости после введения 60 мг, в другой публикации утверждается, что дозы свыше 2–8 мг вызывают начальные психические нарушения[1,29].

Название R3 R6 R14 R17 ---
Nalorphine OH OH H -CH2-CH=CH2 = Психотомиметическая доза 60–75 мг
Naloxone OH =O OH -CH2-CH=CH2 Практически не действует на здоровых людей
Nalbuphine OH OH OH -CH2-c-Bu Минимальные психотомиметические эффеты в дозе 72 мг[29].
Ro 1-7780 OH H H -CH2-C≡CH Действует подобно налорфину[50]
Levallorphan OH H H -CH2-CH=CH2 Психотомиметик
Butorphanol OH Н OH -CH2-c-Bu 1/8 психотомиметической активности циклазоцина[31]
Oxilorphan OH H OH -CH2-c-Pr Вызывает галлюцинации начиная с дозы 1–4 мг[32].
Cyclorphan OH H H -CH2-c-Pr Психотомиметик
20682-S OH =O OH -CH2-c-Pr Более мощный, чем циклорфан
Levorphanol OH H H Me Сильный психотомиметик
Dextromethorphan MeO H H Me Галлюцинации в дозе 500–1000 мг

Несмотря на выраженную психотомиметическую активность, опиоидные агонисты-антагонисты группы морфинана малопригодны в качестве инкапаситантов, в основном из-за опасности угнетения дыхания связанной с активацией μ-рецепторов. Тем не менее, в качестве инкапаситантов или «несмертельного фармакологического оружия» в экспериментах на животных изучались такие комбинации как:

  • налтрексон и карфентанил (CRDEC, 1989);
  • налмефен и суфентанил (CRDEC, 1991);
  • налоксон с алфентанилом или ремифентанилом (Hess L. et al., 2005)[43];
  • буторфанол и эторфин (Hess L. et al., 2005)[43] .

В 80-е годы над изучением опиоидных агонистов из группы морфинанонов работала группа исследователей, ранее занимавшаяся разработкой инкапаситантов, в том числе и из CRDEC[33].

Производные бензоморфана

Первый анальгетик бензоморфанового ряда — метазоцин был синтезирован в 1957 году в научно-исследовательском институте Стерлинг-Винтроп, являвшимся по совместительству одним из основных подрядчиков Эджвудского арсенала в области разработки инкапаситантов. В течение последующих нескольких лет сотрудниками института (S. Archer, L. S. Harris и др.) было синтезировано и изучено несколько десятков производных бензоморфана[36]. Результаты клинических испытаний показали, что один из этих препаратов, 5-этил-N-аллильное производное, оказался таким же эффективным обезболивающим, как морфин, но с «адским психотомиметическим действием». Термин «психотомиметик» не совсем точный по отношению к веществам подобного типа. Как впоследствии вспоминал один из исследователей, «самой большой проблемой с этими соединениями было то, что они вызывали состояние, которое люди описывали, как ощущение надвигающейся гибели. Это было очень странно. У них не было галлюцинаций или обычных симптомов LSD»[24].

Новым психотомиметиком заинтересовались в Эджвудском арсенале, где как раз активно занимались поиском потенциальных кандидатов для психохимического оружия. Новый бензоморфан был включен в программу исследования перспективных инкапаситантов и получил внутренний шестизначный код — 219,362. Для программы были отобраны еще несколько препаратов: пентазоцин (220,228) и его изомеры, циклазоцин (220,740) и хлораллилнорметазоцин (220,548-3)[22].

Самым слабым психотомиметиком в группе оказался пентазоцин (Pentazocine), визуальные и слуховые галлюцинации появлялись при дозировках в несколько сотен миллиграмм. Циклазоцин (Cyclazocine) по галлюциногенному действию превосходит в несколько раз налорфин. С точки зрения военного применения, циклазоцин обладал еще одним важным свойством — он вызывал у человека тяжелую атаксию[3].

Вещество 219,362 вызывало у человека психические нарушения в дозе 5–10 мг[25]. Вещество 220548-3 оказывало психотомиметическое действие в дозе всего 2 мг и почти не уступало по активности BZ —табельному психохимическому ОВ армии США[34].

Формула R1 R2 R3 Химическое или
международное название
–CH2–CH=CH2 Me Et аллилнорэтазоцин
–CH2–CH=CHCl Me Me α-(–)-N-цис-3-хлораллилнорметазоцин
–CH2–CH=C(CH3)2 Me Me пентазоцин
Me Me циклазоцин
(Me)2 Et бремазоцин
Me Me MR 2034
–CH2–CH(OCH3)–CH3 Me Me Mrz 2549

Mrz 2549 в дозе свыше 0,004 мг/кг вызывает седацию, мидриаз, тремор и тяжелую атаксию у обезьян[35].

Более поздние работы в Стерлинг-Винтроп показали, что введение 9ß-оксигруппы в циклазоцин увеличивает антагонизм по отношению к опиоидам в 10 раз[39].

Рассматривалось несколько сценариев использования бензоморфанов в качестве инкапаситантов:

  • В сочетании с опиоидными анальгетиками. Учитывая, что бензоморфаны проявляют свойства антидота при отравлении опиатами, их предполагали использовать в комбинации с анальгетиками из группы фенилпиперидинола, чтобы предотвратить угнетение дыхания. В 60-х годах в качестве потенциального инкапаситанта изучалась комбинация из анальгетика EA 3382 и бензоморфана 220548-3[44].
  • бензоморфаны совместно с нейролетиками из группы бутирофенонов (галоперидол, CAR 302,089). Это наиболее интересное сочетание нейролептика, подавляющего агрессивность и волю к сопротивлению, с бензоморфаном, вызывающего чувство беспомощности и ощущение безысходности. Применение такого инкапаситанта привело бы к потере мотивации и способности к сопротивлению без отключения сознания.
  • В качестве самостоятельных психохимических ОВ применение бензоморфанов маловероятно. Эксперименты на приматах, проведенные в 1965 году, показали, что эти вещества уступали по психотомиметической активности в 10 раз уже поступившему на вооружение веществу BZ, хотя и вызывали похожие изменения в поведении[23].

В 1972 году ЦРУ заключило контракт с подрядчиком из Массачусетского университета для выполнения работ по синтезу «нового класса фармакологических препаратов, воздействующих на центральную нервную систему таким образом, чтобы их можно было использовать для модификации поведения человека». В качестве таких веществ рассматривались наркотические антагонисты[6].

Пентазоцин — является смешанным агонистом-антагонистом, поэтому психотомиметическое действие оказывает в дозах в 6–10 раз выше анальгетических.

  • В дозе 150 мг пентазоцин показал себя как хороший анальгетик. Эйфории не вызывает, только легкую апатию.

  • Средние дозы 150–300 мг уже оказывают заметное влияние на психику в виде легкой дезориентации, чувства опьянения и некоторых затруднений при общении, неспособность сконцентрироваться.

  • В дозе 300–500 мг — возникает нарушение ориентировки в месте и времени. Небольшой поворот тела вызывает ощущение внезапного изменения окружающей обстановки, комната, вещи все кажется новым или незнакомым. Собственная квартира вдруг превращается в лабиринт, в котором легко заблудиться. Визуальные галлюцинации по своей реалистичности, превосходят кетаминовые, они настолько правдоподобны, что многие считают пентазоцин «чистым галлюциногеном». Меньшие дозы вызывают только визуальные искажения предметов. Слуховые галлюцинации вначале напоминают легкий гул, как будто множество людей одновременно разговаривают друг с другом. Голоса кажутся знакомыми, при желании можно выделить из этой толпы собеседника, образ которого сразу возникает перед глазами.

Действие пентазоцина длится около трех часов. В общем, если сравнивать пентазоцин с другими психотомиметиками, то его галлюциногенное действие больше напоминает кетаминовый психоз, чем энтеогенный LSD-трип.

Из-за выраженного морфиноподобного действия, пентазоцин пытались использовать в качестве наркотика. В 1977 году на западе США, в Чикаго и Сент-Луисе, были зарегистрированы случаи применения в качестве заменителя героина пентазоцина в комбинации с противоаллергическим препаратом — трипеленамином. Эта смесь, получившая название «T's & Blues», или «голубой бархат», изготавливалась из измельченных таблеток и вводилась внутривенно. Из-за плохой растворимости компонентов этого коктейля, результатом таких экспериментов были тяжелые сосудистые осложнения, часто заканчивающиеся смертью.

Практически все бензоморфановые каппа-агонисты, которые проходили испытания в качестве лекарственных препаратов, оказывали психотомиметическое действие. Это довольно внушительный список, который постоянно пополняется: пентазоцин, бремазоцин, циклазоцин, кетоциклазоцин, MR2034, тоназоцин и другие. Интересно, что дисфорию и психические расстройства вызывают только левовращающиеся (—)-изомеры[10].

Бремазоцин (Bremazocine). Изучался в качестве потенциального анальгетика, но из-за выраженного побочного действия на ЦНС не нашел применения в медицине. Вызывает ряд психотомиметических эффектов: нарушение ориентировки в пространстве и времени, искажение визуального восприятия, нарушения «схемы тела», деперсонализацию и утрату самоконтроля[11]. В эксперименте бремазоцин уменьшал у экспериментальных животных желание злоупотреблять кокаином, фенциклидином и даже этанолом[12]. Бремазоцин обладает очень высокой активностью — доза 0,0018 мг/ кг вызывает у обезьян ступор[52].

MR 2034 вызывает типичный для каппа-агонистов психотомиметический эффект в дозе 0,002–0,004 мг/кг, проявляющийся деперсонализацией, нарушением восприятия времени и пространства, утрате самоконтроля и даже полной потерей контакта с действительностью. Галлюцинации носили примитивный характер в виде движущихся линий и поверхностей, цветных феноменов. Наиболее выраженный эффект наблюдался в течение первых 30 минут после инъекции, после чего наступало состояние успокоенности длительностью около полутора часов[15]. MR 2034 и его изомеры имеют высокий терапевтический индекс (LD50/ED100) у животных — 9 400–26 800[26]. MR 2034 по обезболивающему действию превосходит морфин в 20 раз.

Что касается других групп каппа-агонистов, то упоминания об их военном потенциале в открытой литературе встречаются редко. Но, учитывая, что любое вещество способное сделать человека на время недееспособным, может быть потенциальным оружием, такую возможность исключить нельзя. Тем более, если выводящая из строя доза для некоторых каппа-агонистов менее миллиграмма, а терапевтический индекс достигает нескольких тысяч[19]. Наиболее активные κ-агонисты по психотомиметической активности могут составить конкуренцию даже LSD.

Производные тебаина

CL 110,393 — один из самых мощных галлюциногенов. Синтезирован Lederle Laboratories (США) в 1971 году. В дозе 0,001–0,005 мг/кг вызывал у испытуемых психические изменения сходные с таковыми после приема LSD, но более выраженные и продолжительные (12–24 часов и более). Помимо галлюциногенного эффекта, отмечались соматические нарушения: птоз, потливость, повышение артериального давления, неразборчивая речь.Так же, как и другие производные тебаина, вызывает сильнейшее головокружение и атаксию. Один из испытуемых описывал эффект от его приема, как действие смеси «снотворного, слишком большой дозы LSD и зудящего порошка»[14]. CL 110,393 в дозе 0,35 мг вызывает полную утрату дееспособности, что сопоставимо со средней выводящей из строя доза (ID50) для LSD-25, равной — 0,3 мг.

CL 110,393 Ципренорфин Тиенорфин

Всего через несколько месяцев после публикации, этим веществом заинтересовались в военно-химическом центре Великобритании (Портон-Даун), где он проходил под внутренним шифром TL4728[59].

Реакция на внутримышечное введение 0,35 мг (4,8 мкг/кг) препарата CL 110,393.

  • В течение 10 минут: потливость, головокружение, шум в ушах и усиление окраски предметов.

  • Через 30 минут: непрерывные движущиеся цветные узоры при закрытых глазах.

  • Через час: головокружение становится настолько сильным, что участник эксперимента не может сидеть и испытывает выраженную атаксию при попытках ходить. Возникает чувство покалывания по всему телу, которое ощущается как «ползание мурашек». С субъектом почти невозможно общаться, так как он почти полностью замыкается в себе. Когда он пытается «заставить себя» разговаривать, то выглядит растерянным и отвечает невпопад. Когда глаза открыты, то кажется что окружающие предметы пульсируют и «расплываются», а при закрытых глазах — появляются цветные узоры, которые под воздействием внешних звуков или шума в ушах меняют свой рисунок. Испытуемый не в силах подняться и периодически засыпает, но может быть легко разбужен. Веки опущены, речь невнятная. Визуальные эффекты сохраняются, а ощущение «ползания мурашек» даже усиливается. В то же время он ощущает отчужденность и, несмотря на дисфорию, появилось чувство словно он «сам не свой».

  • Через 8,5 часов: периодически появляется двоение в глазах и затруднение при мочеиспускании, но субъект становится менее сонливым и легче идет на контакт.

  • Через 13,5 часов: у участника эксперимента появились слуховые галлюцинации, словно его голос приобрел немецкий, испанский или афро-американский акцент. Ему начинает казаться, что скрытые магнитофоны транслируют звук дыхания спящих пациентов, чтобы «успокоить» его, и он осматривает свою комнату в поисках устройства, стараясь это делать незаметно от медсестер. Он также ощущает, что в комнате есть микрофон, который может «читать его мысли». Он видит как с открытыми, так и с закрытыми глазами тараканов, личинок, а однажды привиделись «тысячи черных расплывчатых вещей» на его кровати.

  • Через 21 час: снова доступен контакту, немного эйфоричен, но все еще наблюдаются визуальные образы при закрытых глазах.

Ципренорфин (Cyprenorphine, M285) — производное тебаина, также является галлюциногеном в 35 раз более активным, чем налорфин. В дозе 0,5 мг/кг в половине случае вызывал «ощущение безумия», «ви́дение вещей» при закрытых глаза и беспричинный страх. С увеличением дозировки до 1 мг эти симптомы усиливались, 3 из 10 пациентов сообщали об отчетливых галлюцинациях[27]. M278 — еще одно циклопропильное производное тебаина не прошедшее клинических испытаний из-за психотомиметических эффектов и дисфории.

Бупренорфин, анальгетик в 25–30 раз более сильный, чем морфин, в дозе 0,2–0,8 мг вызывает миоз, анальгезию и эйфорию характерную для опиатов. Относится к группе опиоидных агонистов-антагонистов. В 1965 году в журнале «Lancet» были описаны случаи злоупотребления в Манчестере бупренорфином, который в смеси с циклизином (противорвотное лекарство) оказывал сильный и продолжительный наркотический эффект[9]. В начале 90-х на севере Англии и в Шотландии была популярна смесь под названием «Tem-Tems», в которую входили бупренорфин и транквилизатор темазепам.

Тиенорфин (Thienorphine), проходящий клинические испытания в Китае, также относящийся к классу смешанных опиоидных агонистов-антагонистов и имеет необычный фармакологический профиль, в дозе 0,004 мг/кг вызывает у обезьян ступор и мышечную релаксацию. Интересной особенностью тиенорфина является его чрезвычайно длительное действие: анальгезия сохраняется неделю, а антагонизм к опиоидам — 15 дней после однократной инъекции[30]. Среди синтезированных в Китае производных тиенорфина встречаются анальгетики в десятки и сотни раз превосходящие тиенорфин. Наиболее интересный из новых препаратов TH-002, лишь незначительно уступает дигидроэторфину[37].

Арилацетамиды

Энадолин (Enadoline, CI-977) начиная с дозы 2,3 мкг/кг (или 160 мкг для человека массой 70 кг) оказывает выраженное психотомиметическое действие: визуальные и тактильные (тепло, зуд, покалывание) галлюцинации, искажение звукового восприятия, нарушение походки. Галлюцинации носят, как правило, примитивный характер. У некоторых людей под воздействием энадолина возникали беспокойство, подозрительность и даже враждебность по отношению к окружающим. Подпороговые дозы (15–25 мкг, внутримышечно) вызывают повышение диуреза, головокружение, головную боль, прилив крови к лицу, эмоциональную неустойчивость, эйфорию, визуальные искажения и деперсонализацию. Все психические нарушения полностью исчезают через 1,5–2 часа после введения препарата[13,21].

Похожий по строению спирадолин оказывает выраженное седативное действие в сочетании с дисфорией в дозе всего 0,004 мг/кг[28].

Энадолин GR 89,696

GR 89,696. Впервые был синтезирован специалистами фирмы Glaxo в 1990 году и считается одним из самых мощных агонистов κ2-рецепторов[18]. Особенно интересен своей способностью оказывать иммобилизирующее действие на животных в сверхнизких дозах. Мышечная релаксация и выраженная седация у обезьян наблюдалась после введения всего 0,0001–0,001 мг/кг, что соответствует уровню самых современных инкапаситантов. Помимо этого, GR 89,696 проявляет свойства анальгетика в дозе 0,00056–0,0012 мг/кг. Механизм анальгезии не связан с влиянием на µ-рецепторы, как у морфина и поэтому не сопровождается явным угнетением дыхания[17].

Российские военно-медицинские НИИ также проявляют интерес к этому препарату. В 2009 году в 27 Научном центре МО РФ был разработан новый более эффективный метод синтеза GR 89,696, позволяющий существенно увеличить выход конечного продукта[4], а исследования в Государственном научно-исследовательском испытательном институте военной медицины (ФГБУ «ГНИИИ ВМ» МО РФ) в 2011 и 2019 годах подтвердили угнетающее действие GR 89,696 на ЦНС животных в дозах от 0,005 мг/кг[5] и высокий терапевтический индекс — свыше 2900[55]. Ведутся работы по токсикометрической оценке и других κ-агонистов похожего строения[58]. Военное назначение этих исследований подтверждается тем, что руководитель ФГБУ «ГНИИИ ВМ» и соавтор работ по GR 89,696 связан с разработкой отравляющих веществ типа «Новичок»[56].

Изомер GR 89,696 проявляющий еще более высокую селективность в отношении κ-рецепторов, оказался в 2 раза более эффективным и не вызывал угнетения дыхания у грызунов в дозе в 45 раз выше седативной[18]. Замена пирролидина на тетрагидропиридин также увеличивает анальгетическую активность в 5 раз[16].

Каппа-агонисты с выраженным действием на ЦНС встречаются и среди других фармакологических групп. Производное фенотиазина Ападолин (Apadoline) проявляет активность начиная с дозы 1 мг[57], бензодиазепин Тифлуадом (Tifluadom) менее активен[53].

Сегодня известно большое количество агонистов κ-рецепторов, проявляющих активность in vitro в субнаномолярных концентрациях[46,47], однако об их действии на животных и человека в большинстве случаев информации нет.