Нейролептики

Нейролептики — группа фармакологических препаратов, применяемая в психиатрии для лечения различных психических расстройств. У здоровых людей нейролептики вызывают угнетение центральной нервной системы и двигательные нарушения. Преимуществами нейролептиков перед другими инкапаситантами являются высокая биологическая активность в сочетании с относительно низкой токсичностью[10], а также способность значительно усиливать действие других нелетальных ОВ, таких как фентанилы, адреномиметики, бензоморфановые психотомиметики и бензодиазепины. В 60–70-х годах, по программе нелетального химического оружия, в США проводились эксперименты с двумя химическими группами нейролептиков — фенотиазинами и бутирофенонами. В СССР также в те годы приоритетными считались три направления разработки инкапаситантов: нейролептики, LSD и вещества типа BZ[21].

Антипсихотическое действие и двигательные расстройства, вызываемые нейролептиками, обусловлены блокадой D₂-дофаминовых рецепторов, а седативный эффект, вероятно, связан с α₂-адреномиметической активностью. У фенотиазиновых нейролептиков седативное действие более выражено за счет дополнительного связывания с M₁-мускариновыми и H₁-гистаминовыми рецепторами.

Клиническая картина острого отравления нейролептиками

Несмотря на многолетний опыт применения нейролептиков в психиатрии, об их действии на здоровых людей известно немного, в основном из немногочисленных экспериментов над добровольцами и из воспоминаний заключенных и пациентов психиатрических больниц, ставших жертвами карательной психиатрии в США и СССР.

Инкапаситанты из группы нейролептиков способны выводить из строя человека двумя путями — нарушая психическую деятельность и вызывая экстрапирамидные симптомы.

Психические расстройства. Нейролептики оказывают общее угнетающее действие на психику, подавляют мыслительную и двигательную активность, что в случае применения их в качестве инкапаситантов, должно привести к полной или частичной утрате боеспособности. Они оказывают сильное успокаивающее действие, при высоких дозах переходящее в снотворное. У пациентов с психомоторным возбуждением появляется чувство покоя, ослабевает внутреннее напряжение, подавляются инстинкты, наступает заторможенность с характерным безразличием к окружающему. У здоровых людей нейролептики, наоборот, часто вызывают парадоксальные реакции — от легкой дисфории до ажитации и агрессивности[28]. Также могут наблюдаться грубые расстройства мышления, затруднения при выполнении простых действий или их последовательности.

Экстрапирамидные расстройства. Нейролептики нарушают работу экстрапирамидной системы — структур головного мозга, участвующих в управлении движениями, поддержании мышечного тонуса и позы. Клиника таких нарушений очень разнообразна, но при острых отравлениях наиболее часто встречаются дистония и акатизия.

Дистония — спастические или повторяющиеся сокращения различных мыщц головы, туловища или конечностей. Для дистонии, вызванной нейролептиками, характерны следующие симптомы:

• запрокидывание или поворот головы назад (ретроколлис) или в сторону (тортиколлис)
• спазмы жевательных мышц (тризм, зевание, гримасничанье)
• смазанная и затруднённая речь, высовывание языка
• спазмы глазодвигательных мышц (окулогирные кризы)[31]

Различные проявления дистоничеких расстройств у человека: 1) торсионная дистония, 2) реакция на введение флуфеназина в виде запрокидывания головы (ретроколлис) и закатывния глаз (окулогирный криз), 3) острая дистоническая реакция на введение галоперидола, 4) спастическая кривошея (тортиколлис), 5) насильственное высовывание языка

В 70-х годах, в американских тюрьмах нейролептики использовались для коррекции поведения заключенных, часто без их согласия[36]. В СССР нейролептики были одним из методов карательной психиатрии для борьбы с инакомыслящими, в их мемуарах можно найти описание галоперидоловой дистонии:

Акатизия (от др.греч ‘а’— «не» и ‘kathízein’ — «сидеть») или неусидчивость — приступы двигательного возбуждения, когда человек ощущает непреодолимую потребность непрерывно двигаться или постоянно менять положение тела. Основные симптомы акатизии:

• суетливость, раскачивание
• перетоптывание с ноги на ногу
• постоянное хождение, чтобы облегчить беспокойство
• невозможность сидеть или стоять спокойно в течение нескольких минут[31]

Вот как описывает акатизию бывший советский политзаключенный А. Шатравка:

Неврологическая симптоматика часто сопровождается психическими расстройствами в виде возбуждения, ощущения внутреннего напряжения и беспокойства, бессонницы[4].

Нейролептический паркинсонизм в виде тремора, неподвижности и скованности мышц при остром отравлении встречается редко.

Инкапаситанты группы фенотиазина

Фенотиазины самая многочисленная и изученная группа психотропных препаратов, а хлорпромазин стал первым нейролептиком, совершившими в 50-х годах прошлого века переворот в лечении шизофрении. Впервые лекарственные препараты смогли заменить такие варварские методы лечения психиатрических больных, как электрошоковая и инсулинокоматозная терапии.

Химическое строение производных производных фенотиазина

	R2	R1	Название, синонимы	Военный код
	–Cl		Chlorpromazine Thorazine Aminazin	CS 4949
	–Cl		Prochlorperazine Compazine	—
	–SCH3		Thioridazine Sonapax	—
	–Cl		Perphenazine Trilafon	—
	–CF3		Flufenazin Prolixin	EA 5202
	–NO2		—	EA 5432
	–CN		—	EA 5444

Перфеназин (Perphenazine) — по успокаивающему действию превосходит аминазин в 5–10 раз[39], но менее токсичен. Ацетат этаперазина превосходит по активности исходное соединение в 10 раз[13]. Обладает сильным противорвотным действием, в том числе и при радиационном поражении. В СССР выпускался под названием Этаперазин (Aethaperazinum) и входил в комплект Аптечки индивидуальной АИ-2, а позже, пришедшей ей на смену, Аптечке индивидуальной АИ-4.

Прохлорперазин (Prochlorperazine). В 1970–1971 годах вместе с флуфеназином и аминазином проходил испытания на добровольцах в Биомедицинской лаборатории Эджвудского арсеанала[20]. Как нейролептик в 10–20 раз сильнее, чем аминазин.

Тиоридазин (Thioridazine). В 90-е годы в России использовался криминальными структурами, для обездвиживания жертв при похищении, транспортировке, изоляции. Высокие дозы тиоридазина вызывают пассивное состояние, внешне напоминающее глубокий сон, сопровождающийся падением артериального давления, сердцебиением и расширением зрачков. Часто применялся в смеси с алкоголем, который уменьшал вероятность развития психического и моторного возбуждения[3]. По сравнению с другими фенотиазиновыми нейролептиками, гораздо реже вызывает побочные эффекты.

Закрыть

Хлорпромазин (Chlorpromazine, Thorazine, CS 4949, 400,225). Выпускался в СССР под названием Аминазин (Aminazin). Способность хлопромазина подавлять агрессивное и оборонительное поведение у человека и животных, в сочетании с выраженным седативным действием, не раз привлекала внимание армии, полиции и спецслужб. В 1954 году ЦРУ профинансировало секретный подпроект №38 программы MKULTRA по изучению воздействия хлорпромазина на человека[4]. По еще одному контракту с ЦРУ работал канадский психиатр Юэн Камерон (Donald Ewen Cameron) в 1957–1960 годах. Он занимался такими способами модификации поведения, как электрошоковая терапия, сенсорная изоляция, введение LSD и длительный медикаментозный сон. Для погружения человека в коматозное состояние Камерон использовал коктейль, в состав которого входил хлорпромазин.

В 1993 году Дэвид Кореш (David Koresh), лидер американской секты «Ветвь Давидова», забаррикадировался от полиции в своем доме вместе с наиболее верными последователями. Осада длилась почти два месяца. По одному из сценариев, для подавления сопротивления, ФБР планировало применение раствора хлорпромазина в диметилсульфоксиде [18]. Фенотиазины, даже в виде спиртовых растворов, неплохо проникают через кожные покровы, а добавление диметилсульфоксида должно было еще больше увеличить и ускорить всасывание нейролептика при попадании на кожу. В конце концов было принято решение применить гранаты со слезоточивым газом, но то ли сектанты сами подожгли дом, то ли от гранат, во время штурма возник сильный пожар. В огне погибло 76 человек, в том числе — 21 ребенок.

К середине 60–х годов стало понятно, что из-за слишком высокой эффективной дозы и токсичности, хлорпромазин невозможно использовать в качестве нелетального химического оружия и поэтому дальнейшая работа была направлена на поиски более активных и безопасных фенотиазиновых инкапаситантов, таких как флуфеназин и его производные.

Флуфеназин (Flufenazin, EA 5202) — по клинической эффективности в 20 раз превосходит аминазин и оказывает менее выраженное побочное действие.

Несмотря на более чем тысячу статей, посвященных флуфеназину, которые были опубликованны в 60-х годах, ни в одной из них не описывалось его действие на здорового человека. С 1965 по 1970 годы лаборатория медицинских исследований Эджвудского арсенала провела масштабные испытания флуфеназина с участием пятидесяти здоровых добровольцев. Основными симптомами со стороны ЦНС были дисфория, снижение активности и мотивации[11]. Экстрапирамидные симптомы возникали более, чем в половине случаев, появлялись не раньше, чем через 24 часа после введения и включали тонические спазмы мышц шеи, языка, спины, ног и челюстей. Флуфеназин оказался активнее своего конкурента галоперидола, его минимальная эффективная доза (MED₅₀) — 0,005 мг/ кг, а расчетная средневыводящая из строя доза (ID₅₀), которая будет вызывать экстрапирамидные расстройства в 100% случаев – 0,1 мг/кг[11].

А вот действие флуфеназина на психику здоровых добровольцев оказалось совершенно неожиданным для исследователей из Эджвудского арсенала. Помимо ожидаемого седативного эффекта, испытуемые проявляли повышенную тревожность, раздражительность и даже агрессивность, что серьезно уменьшало ценность флуфеназина, как потенциального инкапаситанта, После введения 0,035–0,04 мг/кг флуфеназина наиболее часто наблюдались такие симптомы, как сонливость (89%), раздражительность (44%), ажитация (33%) и затуманенное зрение (33%)[28].

В 1971 году в Эджвудском центре химических исследований, разработок и технологий (ERDEC) были синтезированы и изучены производные флуфеназина, у которых трифторметильная группа во 2-положении была заменена на —NO₂ или —CN. Эти вещества в опытах на животных показали себя, как эффективные и быстродействующие инкапаситанты, а 2-нитропроизводное даже несколько превосходило по активности флуфеназин[6].

EA 5202 (Flufenazin)	EA 5432	EA 5444

В 1974 году были проведены полевые испытания по термическому распылению новых инкапаситантов[8], а в 1975 году в ERDEC была разработана улучшенная методика синтеза EA 5202 и его производных[1,6].

Известно, что производные фенотиазина раздражают дыхательные пути и кожу и чтобы еще больше усилить этот эффект, в ERDEC пробовали трифторметильную группу у флуфеназина заменить на динитрилмалоновую —CH=C(CN)₂, как у вещества CS и нитровиниловую —CH=CH–NO₂, как у ирритантов группы нитростиренов. Такая модификация молекулы должна была дополнительно придать этим нейролептикам раздражающие свойства, характерные для «полицейских газов», однако полученные соединения по антипсихотической активности значительно уступали флуфеназину[6].

Инкапаситанты группы бутирофенона

Огромный вклад в разработку нелетального химического оружия внес выдающийся бельгийский ученый Пол А. Янссен (Paul A. Janssen), основатель всемирно известной фармацевтической компании Janssen Pharmaceutica. Помимо открытия наиболее мощных инкапаситантов группы продина, фентанила и карфентанила, Янссеном и его сотрудниками были впервые синтезированы большинство известных сегодня бутирофеноновых инкапаситантов: азаперон (1958), галоперидол (1958), спироперидол (1961)[25] и метилспироперидол (1962)[26].

Азаперон (Azaperone) — ветеринарный нейролептик, который используется в животноводстве для подавления агрессивности у животных[22], а в сочетании с наркотическими или седативными препаратами для временной иммобилизации. Дозировка, необходимая для временного обездвиживания животных относительно высокая — 0,5–2 мг/кг, но в комбинации с фентанилом или эторфином доза может быть уменьшена до 0,05 мг/кг и менее.

Галоперидол (Haloperidol, CAR 302,034). Первые испытания галоперидола на добровольцах были проведены ERDEC в 1965 году и показали не очень впечатляющий результат. Галоперидол в дозировках до 0,03 мг/кг не вызывает полной утраты боеспособности, максимальный эффект наступал поздно — через 8–12 часов, а действие препарата оказалось слишком продолжительным — до 36 часов. Спастические сокращения мышц появлялись через 12–16 часов после введения галоперидола, но быстро купировалось Дифенгидармином (Diphenhydramine, аналог отечественного димедрола)[11].

Влияние более высоких доз галоперидола (0,125 мг/кг) на здоровых добровольцев было исследовано в 1985 году. Такая доза вызывала в 75% случаев резкую сонливость, сон наступал через полчаса и длился в среднем около суток. Экстрапирамидные расстройства (дистония, акатизия) возникали или сразу после введения или гораздо позже, их частота составляла от 33 до 75%. Как и в случае с флуфеназином, на фоне глубокой седациии, испытуемые жаловались на тревожность, напряженность, приступы гнева, спутанности и растерянности[29].

К середине 60-х годов стало ясно, что галоперидол уже не соответствует возросшим требованиям к нелетальным ОВ ни по активности, ни по фармакологическому действию. Возможными кандидатами на его замену могли бы стать производные более мощные спиропирановые нейролептики, такие как спироперидол и 3-метилспироперидол.

Спироперидол (Spiroperidol) по антипсихотической активности в несколько раз превосходит галоперидол, двигательные расстройства у человека он вызывает в дозе 0,3–0,5 мг[10].

Azaperone	CAR 302,034 (Haloperidol)	CAR 302,089	EA 5360

CAR 302,089 (3-Methylspiroperidol) в 1965 году проходил испытания в качестве инкапаситанта в Эджвудском центре химических исследований и разработок ERDEC[17]. О действии этого препарата известно немного: в дозе 0,25 мг/кг он вызывал у человека неглубокий сон, введение 20 мг/кг оказывало седативный эффект, уменьшало тревожность и мотивацию[9] Также изучалась возможность использования CAR 302,089 в комбинации с галлюциногенным бензоморфаном[2].

Работы по синтезу производных спироперидола продолжалась в ERDEC в 1966–1970 годах, но результаты биотестов на мышах не показали высокой активности[24]. В то же время, вещества типа EA 5360, полученные в лаборатории FMC Corporation, наоборот, оказались чрезвычайно активны как нейролептические средства и «вызывали гораздо более выраженную седацию у животных, особенно у приматов»[23], чем спиропираны синтезированные P.  A. Janssen, включая спироперидол и CAR 302,089[25].

Нейролептики разных групп

CAR 218,437. Синтезирован компанией Sterling Drug Inc. в 1959 году[12]. По механизму действия вещества этой группы напоминают нейролептики, некоторые из них по активности превосходят аминазин, но из-за высокой токсичности не нашли применения в медицине[14,19]. CAR 218,437 в начале 60-х годов изучался в качестве потенциального инкапаситанта в лаборатории Эджвудского арсенала[15].

CAR 218,437	Lu 15-052	Clozapine

Lu 15-052 — очень мощный тиоксантеновый нейролептик, который упоминается в качестве потенциального инкапаситанта в книге Н. С. Антонова «Химическое оружие на рубеже двух столетий» (1994). По силе действия превосходит инкапаситанты фенотиазинового (х4 флуфеназин) и бутирофенонового (x8 галоперидол) ряда[7].

Атипичные нейролептики. Долгое время считалось, что невозможно создать нейролептик, который бы не вызывал экстрапирамидных расстройств. Но ситуация изменилась в 1968 году, когда был синтезирован первый атипичный нейролептик Клозапин (Clozapine) с выраженным седативно-гипнотическим действием, но практически лишенный экстрапирамидной активности.

Отсутствует какая-либо информация об изучении этой фармакологической группы в качестве потенциальных инкапаситантов, однако «нокаутирующие» свойства атипичного нейролептика Клозапина широко используют преступные элементы для приведения своих жертв в бессознательное состояние. Сегодня Клозапин полностью вытеснил ранее популярный клофелин — на его долю приходится 99,7% всех случаев криминальных отравлений. Особенностями его токсического действия является выраженное угнетения сознания без серьезного влияния на дыхание, сердечную деятельность и артериальное давление. Летальность при острых отравлениях клозапином относительно невысокая — 0,11% и наблюдается в основном у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями[32].

Безопасность и взаимодействие с другими препартами

У нейролептиков один из самых широких среди лекарственных препаратов диапазон между токсической и терапевтической дозами. В психиатрической практике суточные дозы флуфеназина могут достигать 1200–1800 мг[34], что в 250 выше расчетной средней выводящей из строя дозы (ID₅₀), равной приблизительно 7 мг на человека[11]. Описан случай введения галоперидола в суточной дозе 1200 мг больному с тяжелой сердечной патологией, тогда как для купирования острого психомоторного возбуждения достаточно всего 5–10 мг[38].

Несмотря на привлекательный фармакологический профиль, нейролептики имеют серьезные недостатки, не позволяющие использовать их в качестве самостоятельных инкапаситантов. Угнетение сознания, вызываемое нейролептиками, недостаточное для полного выведения из строя, а экстрапирамидные нарушения непостоянны, появляются слишком поздно и тоже не приводят к полной утрате боеспособности. Гораздо больший потенциал для нелетальных технологий представляют сочетания нейролептиков с другими препаратами седативного или гипнотического действия, хорошо зарекомендовавшие себя в медицине и ветеринарной практике.

В анестезиологии наибольшее распространение сочетание бутирофенонового нейролептика Дроперидола (Droperidol) с фентанилом. Однако у дроперидола слишком длительный эффект для инкапаситанта[37], а фентанил опасен из-за угнетающего действия на дыхание. Гораздо более перспектиными для нелетальных технологий являются комбинации нейролептиков (дроперидола, галоперидола, оланзапина) с бензодиазепинами (мидазоламом, лоразепамом)[35]. Такое сочетание позволяет в несколько раз уменьшить риск развития экстрапирамидных расстройств[40].

Эксперименты, проведенные в 1973 году сотрудниками Биомедицинской лаборатории Эджвудского арсенала, показали что фенотиазиновые нейролепитки значительно усиливают угнетающее действие холинэргических делириантов на умственную и физическую активность и увеличивают продолжительность действия[39]. Кроме того, холиноблокаторы, типа упоминающихся здесь дифенгидрамина и бензатропина, предотвращают или блокируют экстрапирамидные нарушения.

В 1995 году Центр химических исследований, разработок и технологии (CRDEC) провел небольшое исследование по воздействию на мышей комбинации из снотворного этомидата и нейролептика азаперона. Сам азаперон не вызывал полного обездвиживания, но при совместном применении, позволял уменьшить дозу этомидата на 50%[16]. В ветеринарии для иммобилизации животных используется сочетание азаперона с опиоидными анальгетиками. Особенно эффективной и безопасной считается комбинация азаперона с эторфином. Азаперон стимулирует дыхательный центр и снижает риск развития отека легких, наиболее грозного осложнения эторфиновой иммобилизации.

Использование нейролептиков в экстренной психиатрии и органами правопорядка

В 1966 году в Бельгии и Голландии проводились исследования по лечению антисоциального сексуального поведения бутирофеноновым нейролептиком Бенперидолом (Benperidol). Как заявлял производитель, препарат «устраняет желание предаваться антисоциальным формам сексуального поведения, но мог сохранять способность функционировать надлежащим образом в нормальной сексуальной среде»[33].

Галперидол применяется федеральной иммиграционной службой США в случаях сопротивления принудительной депортации. Он входит в состав так называемого «предполетного коктейля». Помимо галоперидола, в такой коктейль добавляют Бензатропин (Benzatropine), снижающий риск экстрапирамидных осложнений и Лоразепам (Lorazepam), усиливающий седативный эффект смеси[27].

Сегодня нейролептики широко используются в экстренной психиатрии для купирования психомоторного возбуждения при шизофрении, маниакальном психозе, алкогольном делирии, передозировке стимуляторов, диссоциативов или психотомиметиков. Сотрудники отделений скорой помощи и психиатрических больниц ежедневно подвергаются опасности со стороны буйных и агрессивных пациентов. Применение нейролептиков в таких ситуациях может служить приближенной моделью для оценки их пригодности в качестве инкапаситантов для сценариев с преобладанием агрессивного поведения – тюремных бунтов, этнических погромов, нападений фанатов или расистских групп, беспорядках в лагерях беженцев и других подобных инцидентов. В настоящее время, большинство врачей приемных отделений, считают препаратами выбора бензодиазепины[41], но последние исследования показывают, что сочетание нейролептика и бензодиазепина действует еще эффективнее, быстрее и более безопасно[42].

Перспективы использования нейролептиков в качестве инкпаситантов

По мнению Д. Кетчума (J. S. Ketchum), руководившего экспериментами на добровольцах в Эджвудском арсенале в 1960–1969 годах, нейролептики мало подходят на роль эффективных инкапаситантов — они не вызывают полной утраты боеспособности, а эмоциональное безразличие, вызванное препаратом, может быть преодолено в боевой обстановке инстинктом самосохранения[11].

Влияние галоперидола на производительность ✖

Влияние вещества BZ на производительность ✖

Как видно на графиках, галоперидол (слева) в дозе 30 мкг/кг вызывал меньшее снижение производительности, чем вещество BZ (справа) в дозе 7 мкг/кг (J. S. Ketchum, 2006).

Эта точка зрения, однако, противоречит документам подтверждающим постоянный интерес к этой группе инкапаситантов со стороны ERDEC, который сохранялся по крайней мере до середины 90–х годов. Более поздние эксперименты над десятками добровольцев проводились или без участия J. S. Ketchum, или уже после его увольнения в запас. В российских источниках также утверждается, что нейролептики «способствуют отказу личного состава выполнять приказы независимо от силы его первоначальной мотивации»[8] .