Производные тебаина

Декстер Морган, главный герой одноименного сериала, обездвиживает своих жертв с помощью препарата М99, также известного как Эторфин (Etorphine)

Полусинтетические опиоидные анальгетики группы тебаина, впервые были синтезированы и изучены английским химиком Кеннетом Бентли (Kenneth Bentley) в начале 60-х годов. В его честь, эту группу веществ еще называют «соединения Бентли». Высокая активность новых анальгетиков была обнаружена случайно. Однажды, во время утреннего чаепития, один из сотрудников К. Бентли, решил размешать себе и своему коллеге чай, лежавшей поблизости стеклянной палочкой, на которой остались следы производного тебаина. Не прошло и нескольких мгновений, как оба ученых оказалась на полу в полубессознательном состоянии[1]. Это были суровые годы Холодной войны и поэтому, во благо Отечества, было решено передать новые вещества, с невероятной для того времени активностью, в британский Экспериментальный научно-исследовательский центр химической защиты (CDEE), где велась работа над новыми видами химического оружия[17].

Сырье и получение. Исходным продуктом для синтеза эторфина и родственных соединений служит алкалоид тебаин, который получают из прицветникового мака (Papaver bracteatum). В отличие от снотворного (или опийного) мака (Papaver somniferum), этот вид мака практически не содержит морфина и кодеина. Несмотря на отсутствие в растении наркотических опиоидов, его все равно запрещено выращивать на территории США, так как из содержащегося в нем тебаина можно в две стадии получить эторфин или его производные. По способности вызывать эйфорию и зависимость эторфин приближается к морфину и героину[8].

В качестве потенциального нелетального химического оружия эти вещества изучались в военно-медицинских центрах США (1967–1975)[2], Великобритании (1961–1972), Швейцарии (1976)[3], Китая (1982–)[10], Южно-Африканской Республики (1993)[5] и Чехии (2005)[6]

Etorphine
(M99), Captivon©		 RX 140M
(M–140)		 Dihydroetorphine
(DHE, DHE, DHM99)		 TH-030418
(TH–002)

Эторфин (Etorhine, Immoblion, M99®). Самым известным представителем этой группы является эторфин, который, даже по самым скромным оценкам, в 500 раз превосходит морфин и в 250 раз героин[8]. Благодаря такой высокой активности, эторфин лучше всего подходит для иммобилизации крупных диких животных. Его действие настолько сильное, что достаточно всего 1 мг препарата, чтобы погрузить в сон носорога весом в 2 тонны, а 4 мг способны свалить с ног 5-тонного слона. А еще ветеринары ценят эторфин за быстродействие, он начинает действовать через 2–4 мин после введения, достигая максимума через 15 мин. Продолжительность иммобилизации не превышает 1 часа.

В целом, эторфин был ничем не хуже других распространенных в те годы анальгетиков, но применение его для иммобилизации слонов и носорогов, нанесло непоправимый вред репутации эторфина — фармацевтические компании не торопились продвигать на рынки лекарство, известное, как «слоновий транквилизатор». Да еще и ВОЗ поместило эторфин в список наркотических веществ, подлежащих самому строгому учету и контролю[14].

У человека, при внутримышечном введении, 0,02 мг эторфина вызывает такую же эйфорию, как 10 мг морфина или 5 мг героина. Анальгетическая доза эторфина в несколько раз выше — около 0,07 мг. Исследователи отметили, что «чрезвычайно быстрое начало действия эторфина было поразительным, и эффекты были заметны в течение 5 минут. Ряд испытуемых сообщили об эффектах до завершения подкожной инъекции»[8].

Immobilon© (Эторфин) иногда поставляется в комплекте с антидотом Revivon© (Дипренорфин). Еще одно торговое название эторфина — Captivon 98©

Данные о токсичности эторфина противоречивы, по одним данным (Riviere J. E., 2013) смертельная доза для человека всего 0,03–0,12 мг[7]. По другим (Jasinski D. R. et al. 1975) — 0,1 мг эторфина, введенные подкожно, вызывают только выраженную эйфорию и сужение зрачка[8].

У себя на родине, в Великобритании, изучением «соединений Бентли», занимались с момента их открытия и до начала 70-х годов. Исследования проводились в Экспериментальном НИЦ химической защиты (CDEE) в Портон Дауне. Как оказалось, некоторые производные тебаина вызывали у человека сильнейшее головокружение и CDEE рассматривало их в качестве потенциальных нелетальных ОВ. Одно из этих соединений, под шифром TL 2833, помимо головокружения, оказывало еще и мгновенный, но непродолжительный «нокаутирующий» эффект. Его испытания проводились в 1963–1965 годах и были прекращены из-за выраженного угнетающего действия препарата на сердечно-сосудистую систему — введение TL 2833 в дозах свыше 0,1 мг вызывало снижение артериального давления, а у одного из добровольцев появились симптомы кататонии[17].

В 1993 году для лабораторий, занимающихся разработкой химического оружия в Южно-Африканской Республике, была закуплена know-how технология промышленного синтеза эторфина за 150 000 долларов[5].

В 2002 году, во время операции по освобождению заложников, в театральном центре на Дубровке был применен неизвестный наркотический газ. Как станет известно позднее, в его состав входили опиоидные анальгетики карфентанил и ремифентанил. Однако, в анализах крови и мочи двух пострадавших немецких граждан не было обнаружено следов производных фентанилов[9] и поэтому некоторые токсикологи высказывали предположение, что действующим веществом российского «усыпляющего газа» мог быть эторфин[21].

В Чехии в 2005 году изучалась возможность применения в качестве «психофармакологичского оружия» комбинации эторфина и опиоидного агонист-антагониста буторфанола, а также проводились эксперименты по трансдермальному введению эторфина с помощью диметилсульфоксида (DMSO). Эксперименты чешских ученых показали, что растворы эторфина в DMSO, при попадании на кожу, вызывают иммобилизацию уже через 3–8 минут[6].

Инкапаситанты группы тебаина из-за высокой токсичности не могут быть использованы в форме аэрозоля, но есть вероятность, что эторфин или его производные применялись в китайской нелетальной системе BBQ-901 для стрельбы «усыпляющими дротиками». Это специальное оружие, используемое разведывательными подразделениями для скрытного захвата пленных и силами общественной безопасности для эффективного усмирения преступников. BBQ-901 представляет собой пистолет для стрельбы «летающими шприцами» с анестетиком на расстояние до 40 метров.

Система анестезии модель BBQ-901
«Летающие шприцы» для системы BBQ-901

Система анестезии модель BBQ-901 производства китайской компании NORINCO и патроны к ней

Его разработка велась в Китае начиная с 80-х годов, а в те годы у эторфина не было конкурентов по скорости наступления эффекта. Согласно рекламному проспекту, при использовании в дротике препарата отечественного (китайского) производства, действие наступает в течение десятков секунд. После иммобилизации требуется введение антидота, после которого через 2–3 минуты объект полностью приходит в сознание[23]. Последний раз система BBQ-911 была замечена на оружейной выставке в Гонконге в 2014 году. Состав анестетика не раскрывается, но в более новых модификациях, вероятно, стали использоваться более безопасные производные фентанила

RX 140M. В начале 70-х годов изоамильный гомолог эторфина, изучался в США и считался более подходящим кандидатом в «усыпляющие газы», чем эторфин. По силе наркотического действия RX 140M превосходит эторфин[13], но имеет более благоприятный фармакологический профиль[13].

В 1976 году швейцарская Группа Технологий вооружения и военно-технического обеспечения (Armament Technology and Procurement Group) исследовала влияние производных тебаина на дыхательную функцию. Всего было изучено 31 соединение, из них 8 по анальгетической активности в 4–10 раз превосходили эторфин. Среди этих наиболее мощных анальгетиков самый высокий терапевтический индекс оказался у RX 140M[3].

Дигидроэторфин (Dihydroetorphine, DHE) в 3–6 раз более мощный анальгетик, чем эторфин и с более высокой селективностью по отношению к μ-рецепторам[10]. Эксперименты, проведенные китайскими учеными в 1982 году, показали, что DHE в дозе 0,0001–0,0005 мг/кг вызывал анальгезию у обезьян, собак, кроликов и мышей. У DHE, как и у большинства опиоидов, терапевтический индекс (LD50/ED50) фантастически высокий у грызунов — 115 000, и низкий у приматов — смертельная доза для обезьян в 50 раз выше анальгетической[10]. Исследованиями DHE занимались в Пекинском институте фармакологии и токсикологии, который входит в состав Академии военно-медицинских наук КНР[18].

После того, как выяснилось, что физическая зависимость у животных развивается только при приеме высоких доз DHE[11], в 1992 году в Китае его начали применять для лечения опиатной зависимости в форме сублингвальных таблеток по 0,02–0,04 мг каждые 3–4 часа[12].

Тиенорфин. После введения в медицинскую практику дигидроэторфина, китайские ученые продолжили исследования производных тебаина, но уже собственной разработки. Первым успешным препаратом стал Тиенорфин (Thienorphine), который задумывался как средство для лечения опиоидной зависимости. У нового соединения оказался, действительно, уникальный фармакологический профиль, антагонизм по отношению к действию морфина сохранялся как минимум неделю после однократного введения. В 2020 году тиенорфин находился во второй фазе клинических испытаний[19].

Тиенорфин оказался довольно слабым анальгетиком, а вот уже следующий китайский препарат TH-030418 — это сильнодействующий опиоид, в 5000 раз более мощный, чем морфин и действующий около 12 часов[20]

X R1 R2 R3 R4 Активность
(Морфин=1)		 Название
CH=CH H Ph-CH2CH2- Me H 1100  
Me i-Am Me Ac 1300  
Me Cyclohexyl Me Ac 1700  
Me Ph-CH2CH2- Me H 2200  
Me n-Pr Me H 3200 Etorphine (M-99)
Me Cyclohexyl Me H 3400 TL 2636 (M-125)
Me n-Am Me H 4500  
Me n-Bu Me H 5200  
Me n-Pr Me Ac 8700 Acetorphine (M-183)
Me i-Am Me H 9200 RX 140M (M-140)
CH2 —CH2 Me 3-thienyl-CH2 CH2- Me H 5000 TH-030418
Me i-Am Me H 11000  
Me n-Pr Me H 12000 Dihydroetorphine

По данным K. W. Bentley, D. G. Hardy (1967)[15].

Среди производных тебаина встречаются психотомиметики, не уступающие по галлюциногенному действию LSD, есть вещества вызывающие вестибулярные расстройства и даже эметики — производное тебаина М320 по рвотному действию в 4 раза активнее апоморфина[22].