Гипотензивные каннабиноиды

Соцветие конопли при большом увеличении

История гипотензивных нелетальных отравляющих веществ началась в 1948 году, когда американский химик Роджер Адамс (Roger Adams) синтезировал синтетический каннабиноид — ДиМетилГептилПиран (DMHP), впоследствии названный в его честь 9-углеродным соединением Адамса[29]. DMHP выглядел как густая, маслянистая жидкость красно-желтого цвета, за что работавшие с ним химики прозвали его «синтетическим красным маслом» (Synthetic Red Oil) за сходство с «натуральным красным маслом», которое получают экстракцией тетрагидроканнабинола (ТГК) из марихуаны или гашиша. Новое вещество проявляло высокую психотомиметическую активность и, по данным Р. Адамса, в 35 раз превосходило природный ТГК. Этот препарат в дальнейшем получит армейский шифр EA 1476.

Вещество EA 1476

В 1952 году Химический корпус США заинтересовался новыми мощными каннабиноидами и заключил контракт с компанией Shell Development Co. по «изучению синтетических производных марихуаны». Shell удалось быстро разработать методику синтеза наиболее активных соединений в том числе и EA 1476, но выход конечного продукта был настолько низким, что потребовалось еще несколько лет на усовершенствование технологии[7,8]. Через три года наконец удалось получить EA 1476 достаточно высокой чистоты (98%). При хранении в течение нескольких лет в открытой емкости такой препарат все еще сохранял фармакологическую активность[6], но его токсичность со временем увеличивалась[48].

В 1955 году в медицинской школе Мичиганского университета приступили к испытаниям вещества EA 1476 на собаках и обезьянах. Результаты этих экспериментов оказались просто удивительными. Однократное введение EA 1476 вызывало у собак глубокую депрессию ЦНС напоминающую зимнюю спячку и длившуюся шесть дней. Частота сердечных сокращений во время сна снижалась до 20 в минуту, частота дыхания — до 3 в минуту, а температура тела опускалась ниже 30°С. Но стоило перевести животное в вертикальное положение или просто растормошить, как оно быстро пробуждалось от летаргического сна[26].

Испытания каннабиноидов на добровольцах в Эджвудском арсенале. Обратите внимание на довольное лицо волонтера под действием EA 1476. Возможно, именно так должен действовать идеальный инкапаситант (Ketchum J.S., 2006)

В военно-медицинских центрах США проявили большую заинтересованность в дальнейшей разработке этого направления. Лекарство, способное замедлять обменные процессы и погружать человека в состояние «искусственной гибернации», напоминающее зимнюю спячку у животных, могло бы спасти тысячи жизней на поле боя, в тех случаях, когда обстановка не позволяет эвакуировать раненных или оказать им неотложную медицинскую помощь. Открывающиеся перспективы казались настолько заманчивыми, что все работы по препарату EA 1476 оставались засекреченными до 1970 года[26].

К сожалению, последующие эксперименты по гибернации не дали желаемых результатов, а вот идея отправлять в анабиоз солдат противника при помощи каннабиноидов очень заинтересовала Химический корус США.

К работе над каннабиноидными инкапаситантами были привлечены ученые из нескольких университетов США. Для прикрытия истинной цели исследований EA 1476 в гражданских лабораториях было решено воспользоваться уже имеющейся легендой. Так, например, доктор Х. Хардман (Harold F. Hardman) из Мичиганского университета искренне считал, что занимается разработкой препарата для быстрого пробуждения астронавтов из состояния медикаментозного анабиоза после длительных космических перелетов. Но, на самом деле, истинным назначением этих работ был поиск антидота при отравлении EA 1476. Наиболее подходящим для этих целей оказался уже известный стимулятор амфетамин, после его введения животные постепенно, в течение нескольких часов, выходили из ступора[40].

В конце 50-х годов в Эджвудском Арсенале приступили к испытанию EA 1476 на добровольцах из числа военнослужащих и персонала. Исследователей не интересовало психотомиметическое действие нового каннабиноида, более важной оказалась другая особенность EA 1476 — в чрезвычайно малых дозах он вызывал сильное, но не угрожающее жизни, снижение кровяного давления, делавшее человека совершенно беспомощным. Падение кровяного давления возникало только в положении стоя — при этом человек испытывал сильное головокружение, слабость, тошноту. Но, стоило прилечь, как все неприятные симптомы быстро исчезали и человек погружался в приятное полудремотное состояние. Эйфория и галлюцинация также присутствовали, но в отличие от «природных каннабиноидов», синтетический аналог вызывал психические нарушения в дозах в несколько раз выше выводящих из строя.

В те годы военные токсикологи были полны оптимизма, новое несмертельное ОВ обещало стать идеальным средством ведения «гуманной» химической войны — под его воздействием человек полностью терял способность оказывать сопротивление, не испытывая при этом ни малейшего дискомфорта. Бригадный генерал G. C. Essman, возглавлявший управление по изучению и разработке Химического корпуса США, выступая перед коллегами заявлял:

«Поскольку солдату необходимо думать, видеть, слышать, стоять, лежать или передвигаться, пользоваться техникой или оружием, его можно вывести из строя, нарушив любую из этих функций. Есть группы веществ, которые вызывают раздражение дыхательных путей, временное понижение артериального давления, сильную рвоту, понос или временную анестезию. В отличие от психотомиметических агентов, воздействие этих веществ в боевых условиях делает человека действительно недееспособным, поскольку они позволяют получить результат, который в военном отношении измерим. Анестезия или гипотония могут в итоге оказаться наиболее оптимальными способами выведения из строя, так как вызывают физическое обездвиживание»[69].

Одновременно с армией, активным поиском «нокаутирующих препаратов» из группы каннабиноидов занималась разведка США. В 1955–1959 годах ЦРУ финансировало эксперименты с веществами С-9 и CA-101, под этими шифрами, вероятно, скрывался все тот же самый EA 1476[38]. Их добавляли в еду, кофе, алкогольные напитки, вводили в виде инъекций и даже подмешивали в сигареты. С-9 показал очень обнадеживающий результат, 4 из 5 негров-наркоманов не смогли устоять на ногах после приема всего 1,5 мг вещества С-9[39].

Но у вещества EA 1476 обнаружились два очень серьезных недостатка, делающих его полностью непригодным для боевого применения — это длительный латентный период и большая продолжительность действия. Однако исследователи все же надеялись, что от них можно будет избавиться, сделав вещества более гидрофильными.

В 1963 году Эджвудский арсенал заключил десятилетний контракт на разработку синтетических каннабиноидов с компанией Arthur D. Little Inc. (Кембридж, штат Массачусетс). Вскоре, химик этой компании Гарри Парс (Harry Pars) синтезировал ацетат DMHP, который имел более привлекательный фармакологический профиль и получил новый шифр — EA 2233. Но в воде EA 2233 растворялся всё также плохо и действовал всё также медленно.

Вещество EA 2233

В 1963 году в Эджвудском арсенале приступили к клиническим испытаниям EA 2233. О масштабах исследований можно судить по тому, что только в серии опытов с EA 2233 проводившихся с 1963 по 1968 год участвовало около 100 добровольцев. Поздние эксперименты были направлены на выделение и испытание наиболее активных изомеров.

Симптомы отравления EA 1476 и EA 2233

Хорошо изучено действие этих каннабиноидов на человека при пероральном и внутривенном введении. Эксперименты показали, что достаточно всего нескольких миллиграмм EA 1476 чтобы на несколько суток отправить человека в нокаут. Данные об ингаляционной токсичности EA 1476 и EA 2233 у людей не публиковались, но известно, что при ингаляционном введении каннабиноиды, как правило даже более активны, чем при приеме внутрь. Расчетная средняя выводящая из строя концентрация (IC₅₀) оценивается в 500–840 мг·мин/м³, что намного выше, чем у таких известных психохимических отравляющих веществ как BZ и LSD[30].

Интересные эффекты EA 2233 на психику человека, в дозе ниже выводящей из строя, описал научный руководитель Эджвудского научно-исследовательского химического центра — доктор Ван M. Сим (Van M. Sim). Врач по образованию, он считал своим моральным долгом разделить с волонтерами все опасности и риски испытаний ОВ на человеке. Прежде чем приступить к экспериментам на добровольцах, он изучал на себе действие многих боевых и потенциальных ОВ, начиная от относительно безвредного LSD до смертельно опасного зарина. Первое, на что обратил внимание Ван M. Сим после приема EA 2233, была необычная острота слуха. В шумной столовой с расстояния в 20 метров, ему удавалось различать шорох, издаваемый луковой шелухой, с которой возился повар на кухне. Тихая музыка доставляла огромное удовольствие, он мог четко различать партии отдельных инструментов. Обострился не только слух, цвета ощущались особенно яркими, окружающие пейзажи еще более восхитительными и даже самая неаппетитная еда казалась деликатесом. Время тоже замедлило свой ход, а три дня эксперимента казались вечностью. Исчезло желание общаться с коллегами, возникали трудности при принятии даже простых решений. Так как доза EA 2233 была небольшой, артериальное давление не снижалось менее 85/40 мм рт.столба и ему удавалось, хоть и с трудом, заниматься повседневными делами. Наибольшее неудобство доставляли трудности при ходьбе, головокружение и сухость во рту[72].

EA 2233-24 — смесь двух стереоизомеров, в четыре раза по активности превосходит EA 2233, представляющий собой смесь восьми изомеров. В эффективной дозировке не оказывал какого-либо галлюциногенного действия[72]. Симптомы отравления развивались очень медленно, гипотензия появлялась в среднем через 2,5 часа и длилась около 9 часов[15]. Это вещество считалось наиболее перспективным среди известных инкапаситантов[54] и работа с ним продолжалась до самого закрытия химической программы США[73].

«Человек, находящийся под воздействием EA 2233-24, будет просто вынужден лежать. Если он попытается встать и применить оружие, он почувствует слабость, головокружение и упадет. Он не сможет выполнять любые военные задачи до тех пор, пока действие вещества не прекратится. Это безопасный препарат, который валит человека с ног — ну, а что еще нужно?».

Полковник химической службы США
Джеймс С. Кетчум (James S. Ketchum)[54].

Среди каннабиноидов синтезированных после завершения химической программы США, но представляющих интерес в качестве инкапаситантов следует назвать канбисол (Canbisol, Dihydronabilone, Nabidrox, Lily-106990)[50].

Канбисол

Это вещество действует достаточно быстро, максимальный эффект наступает в течение получаса. Канбисол вызывает у животных гипотензию в дозе 1–3 мкг/кг и в 8–10 раз превосходит EA 1476 по способности вызывать атаксию у собак. Интересной особенностью действия препарата оказалось полное подавление агрессивности у подопытных животных[49]. На человека канбисол оказывает психотомиметическое действие.

Азаканнабиноиды

Эксперименты с азаканнабиноидами проводились Химическим корпусом и Центральным разведывательным управлением США начиная с середины 50-х годов[12,38,39]. Разведка, как обычно, занималась поиском «нокаутирующих капель» для обеспечения тайных операций, армия расширяла программу по разработке новых инкапаситантов.

Когда группа Г. Парса пришла к выводу, что ряд недостатков присущих синтетическим каннабиноидам, можно устранить придав им гидрофильные свойства, он обратился за советом к Александру Шульгину (А.Т. Shulgin)— признаному авторитету в области психофармакологии и тот посоветовал коллеге обратить внимание на N-9 азотные аналоги тетрагидроканнабинола. Сам Александр Федорович тоже активно интересовался этой темой и даже запатентовал способ получения азаканнабиноидов[4].

В Arthur D. Little Inc. снова закипела работа по новому контракту и к середине 60-х годов, группой Г. Парса было синтезировано и изучено несколько десятков азотистых аналогов ТГК[18].

В 1966 году Г. Парс допустил ошибку, указав в примечаниях к одной из своих статьей об азаканнабиноидах, что работа финансировалась научно-исследовательской лабораторией Эджвудского арсенала, да еще и поблагодарил А. Шульгина за оказанную помощь. Написанную мелким шрифтом заметку, в которой одновременно упоминались центр по подготовке к химической войне и «крестный отец Экстази», случайно обнаружил один из дотошных журналистов[33]. Пресса немедленно подняла шумиху, сообразив, что в статье на самом деле идет речь о возможном использовании синтетической марихуаны для ведения химической войны[25].

Тогда, в свое оправдание, Г.Парс заявил, что полученные азаканнабиноиды предназначались для Национального института психического здоровья (NIMH), который заказал 3 кг синтетического каннабиноида, заплатив за работу 75 000$[25]. NIMH как раз занимался секретными испытаниями нокаутирующих агентов для ЦРУ и совершенно не нуждался в такого рода рекламе и, конечно, там не могли объяснить, как планируется использовать несколько килограммов синтетического гашиша для улучшения психического здоровья американцев. Г. Парсу пришлось ответить на несколько щекотливых вопросов журналистов, но в дальнейшем работы велись в обстановке полной секретности.

Наиболее мощным из известных азаканнабиноидов является соединение ADL 226169, синтезированное Г. Парсом в середине 60-х и, как видно из формулы, являющееся 9-N-пропаргил-модификацией DMHP.

ADL 226169
он же Abbott 40174, он же SP-1

В 1967 году был подготовлен секретный отчет о предварительных испытаниях ADL 226169 на животных, в котором говорилось, что у кошек, собак, обезьян это вещество вызывало изменения поведения в дозах в 4–8 раз ниже, чем DMHP[3]. Седативный эффект препарата был более выражен, чем у диазепама и аминазина, а расчетная смертельная доза для человека измерялась десятками грамм.[42a]. Дальнейшие исследования ADL 226169 подтвердили его высокую активность у человека, всего 1–2 мг вызывало падение артериального давления, делающее его небоеспособным[46]. И самое важное — при ингаляционном воздействии он бы почти не уступал веществу BZ[36], но был намного безопасней. Еще большей активностью обладает (+)-эритро-изомер этого вещества[19].

Но от главных недостатков ADL 226169 избавиться не удалось — он действовал еще медленнее и еще дольше. Симптомы отравления появлялись только через 4 часа после введения, достигая максимума через сутки, а полное выздоровление наступало лишь на 4 сутки[19]. Такой фармакологический профиль не оставлял ему шансов для применения в качестве инкапаситанта.

В 1973 году, когда военные убедились в полной непригодности нового каннабиноида, его формула была опубликована в открытой печати[19]. После этой публикации некоторые фармакологи с удивлением обнаружили, что препарат для лечения хронических болей и глаукомы, над которым они работали последние несколько лет, как оказалось, был частью химической программы Министерства Обороны США[36]. Стать лекарством ADL 226169 помешало характерное для всех каннабиноидов побочное психотомиметическое действие. Другие лекарственные каннабиноиды, такие как Набитан (Nabitan) и Набоктат (Naboctate) также вызывали у человека побочные эффекты характерные для инкапаситантов этой группы (гипотензию и марихуаноподобные эффекты) в дозе 5–10 мг[52]. И как ни пытались фармакологи сделать из них лекарства, все равно получалось химическое оружие.

Призводные EA 1476 и ADL 226169 в качестве лекарственных средств

	Naboctate (SP-325). В дозе 5 мг вызывал тахикардию и у половины испытуемых ортостатическую гипотензию[52].
	Nabazenil (SP-175). Водорастворимый эфир EA 1476. Экспериментальный противосудорожный препарат[105] .
	A-41988 (BW29Y, SPA-80). Азаканнабиноид. Проходил клинические испытания в качестве противорвотного средства. В дозировке 60 мг в день вызывал побочные эффекты в виде снижения концентрации, ортостатической гипотензии, сонливости, эйфории, сухость во рту, головокружения, дисфории и сухости склер[82]. Замена пропаргиловой группы на ацетилкарбамидную дает вещество значительно превосхдящее ADL 226169 по активности[110].
	Nabitan (A-40656, SP-106, BW146Y). Азаканнабиноид, водорастворимый эфир ADL 226169. Изучался в качестве средства для лечения глаукомы. В дозе 4 мг, у четырех из девяти испытуемых вызывал оглушение, головокружение, нарушение ориентации и «опьянение». При дозе 12 мг, два из трех испытуемых жаловались на сильное головокружение, одному из них потребовалась госпитализация из-за обморочного состояния[83]. Еще в одном исследовании прием набитана в дозе 10 мг и выше вызывал у испытуемых марихуаноподобные эффекты[52]. 1-метилпиперидил гомолог набитана — Menabitan (SP-204) проходил испытания как противоглаукомное средство[104]

Закрыть

Лечение отравлений не разработано, в основном, симптоматическое. Если отравление не тяжелое, то обычно достаточно оставться в горизонтальном положении до исчезновения симптомов интоксикации. Адреномиметики (метоксамин, фенилэфрин) эффективны, но оказывают кратковременный эффект. Селективные антагонисты CB₁ рецепторов типа SR141716A, в эксперименте in vivo блокируют эффекты от курения марихуаны и, вероятно, могут оказаться полезными в лечении отравлений синтетическими каннабиноидами. Кататония у собак быстро исчезала после инъекции амфетамина[6], но у людей этот препарат оказался не слишком эффективным[25].

Военные шифры и формулы синтетических каннабиноидов

Формула	Шифр	Другие названия, примечания
	ЕА 1477	NAP, Normal Amyl Pyran, Δ6a,10a–tetrahydrocannabinol, Δ3–tetrahydrocannabinol В 3–6 раз слабее природного ТГК[96]
	ЕА 1465	MOP, Methyl Octyl Pyran. Слабее EA 1476 и гораздо токсичнее[45].
	ЕА 1476	DMHP, Dimethyl Heptyl Pyran, ADL 226048, 226,048 SKF-5390, CA-101, SP-8
	ЕА 1542	EA1542–5 В экспериментах на животных по активности приближается к EA 1477[100]
	EA 2233	DMHPA, Dimethyl Heptyl Pyran Acetate, Abbott 40824,
	ADL 226169	Abbott 40174, SP-1
	Вещество С-5	Вещества под шифрами С-5 и K-302, испытаниями которых занималось ЦРУ в конце 50-х годов, не оказывали на человека заметного эффекта[44].

В 1956 году Военно-химическая лаборатория в Мэриленде проводила масштабные токсикологические испытания на животных 45 потенциальных психохимических ОВ, в том числе восьми синтетических аналогов Δ^6a,10a–ТГК. Кроме приведенных в таблице, были также изучены каннабиноиды под шифрами EA 1507, EA 1543 и EA 1544, которые отличаются от EA 1477 наличием заместителей в боковой цепи в *1, *1–*3 и 3*–5* позициях, а у EA 1545 короче боковая цепь. Все они оказались значительно слабее EA 1477[100].

Закрыть

Итоги. В начале 70-х было принято решение прекратить испытания каннабиноидов на добровольцах из-за риска развития угрожающих жизни нарушений сердечно-сосудистой системы. Кроме того, были и другие серьезные причины, из-за которых синтетические каннабиноиды так и не стали идеальными инкапаситантами — медленно, слишком долго, ненадежно и дорого:

• длительный латентный период — начало действия через 2,5–4 часа после воздействия;
• слишком продолжительный эффект — от 2 до 4 суток;
• не вызывают 100% утраты боеспособности;
• сложный и дорогостоящий синтез из-за высокой цены на исходные реагенты (цена 1 кг оливетола около 1000$). Первая экспериментальная партия синтетического аналога THC в несколько килограмм стоила около 27 000$ за килограмм по ценам 1966 года[25].

Не все участники программы были согласны с прекращением работ по каннабиноидам — по мнению полковника медицинской службы Джеймса С. Кетчума (James S. Ketchum), непосредственно занимавшегося испытаниями инкапаситантов, препараты типа EA 2233-24 были достаточно безопасны и, возможно, армия США упустила шанс получить эффективное «нокаутирующее», и в то же время нелетальное химическое оружие[54].

В 1970 году правительство США разрешило публикацию материалов о программе разработки «боевых каннабиноидов», что должно было служить подтверждением бесперспективности дальнейших работ в этом направлении. Но исследования в этом направлении успешно развивались теперь уже в лабораториях крупных фармацевтических компаний (Abbott, Organon, SISA) под руководством тех же ученых, что изучали военное применение каннабиноидов. Г. Парс также основал компанию H. G. Pars Laboratories Inc, которая занималась коммерческой разработкой лекарственных препаратов на основе гипотензивных тиоканнабиноидов и морфинановых анальгетиков[84]. В начале 90-х компания Парса обанкротилась.

За последующие 50 лет удалось устранить практически все недостатки присущие каннабиноидам как инкапаситантам. Новые каннабиноиды не уступают по активности EA 2233, действуют достаточно быстро и хорошо растворимы в воде[41].

Лекарства, биорегуляторы и токсины животных

Начиная с середины XX века, американские военные токсикологи начали проявлять интерес к инкапаситантам обладающим гипотензивным действием — вызывающих временное и неопасное для жизни человека снижение артериального давления. Под воздействием такого препарата у человека возникает ортостатическая гипотензия — состояние, при котором резкое изменение положения тела (при попытках встать или сесть) вызывает головокружение, слабость и обморочное состояние.

Фармацевтические компании как раз в те годы начали выпускать несколько подходящих для этих целей лекарственных препаратов, которые кроме гипотензии, вызывали такие нелишние для выведения из строя симптомы, как диарея и рвота. Однако, даже у самых перспективных из них, таких как мекамиламин[43], гуанетедин и Ro 4-1038, выводящая из строя доза измерялась десятками миллиграмм, что непозволительно много для инкапаситанта. Еще одним препятствием, для использования их в качестве нелетального химического оружия, был высокий риск развития ишемических повреждений сердца и мозга.

В 1963 году фармацевтическая компания Pfizer по контракту с Лабораторией химических исследований и разработок армии США (CRDL) синтезировала ряд производных N-нитрозопиперазина обладавших выраженным гипотензивным действием, но все они оказались недостаточно мощными для применения в качестве инкапаситантов[71].

Вещество Р (Substance P). Эксперименты на животных проведенные шведским институтом оборонных исседований показали, что ингаляционная токсичность вещества Р в 100–1000 раз выше, чем у таких традиционных ОВ как зарин, зоман и VX[86]. В дозе менее 1 мкг субстанция Р снижает артериальное давление до уровня приводящего к потере сознания[87]. J.M. Atkinson так описывает действие этого вещества:

«Вдыхание аэрозоля вещества Р вызывает чрезвычайно быстрое падение артериального давления, что может привести к потере сознания в течение двух-трех секунд. Прямой контакт с кожей приводит к аналогичной реакции, но задержка может составлять 10–15 секунд, а в зависимости от этнической принадлежности испытуемых может достигать 3–5 минут. Вещество Р обычно смешивается с органическим растворителем, таким как DMSO, для улучшения проникновения через кожу»[85].

Эледоизин (Eledoisin). Говоря об инкапаситантах гипотензивного действия, нельзя не упомянуть о таком многообещающем пептиде как эледоизин, военное использование которого обсуждалось в 60–70-х года. Эледоизин, кроме того, что считается самым сильным альгогеном, обладает еще и выраженным гипотензивным эффектом. Также у него есть ряд важных для инкапаситанта качеств:
высокая активность — эффективная доза для человека менее 1 мкг, быстродействие — через 15–30 секунд после внутривенного введения происходит снижение АД на 20%,
полностью обратимый и кратковременный эффект — гипотензия длится всего 2–3 минуты, после чего АД возвращается к норме, даже если поступление препарата в организм продолжается.
Его действие на человека было достаточно подробно изучено в 60–70-х годах[64]. Дозы в 3 раза выше терапевтических вызывали тахикардию, головокружение, слабость и отечность лица, но дальнейшего падения АД не происходило[66]. Эледоизин значительно превосходит по активности биорегуляторы ФАТ и лейкотриен С₄, описанные Н.С. Антоновым, и в отличие от них, не только не вызывает спазм коронарных артерий, а наоборот, улучшает кровоснабжение миокарда. Смертельная доза находится, вероятно, в пределах десятков и сотен микрограмм на килограмм[65].

Кожа лягушек рода Physalaemus является природным
источником физалемина

Осьминог Eledone moschata в слюнных железах
которого был обнаружен эледоизин

В 2–4 раза большей активностью обладает пептид физалемин (Physalaemin) выделенный из кожи южноамериканской лягушки. В 1 грамме высушенной кожи лягушки содержится до 700 мкг физалеминоподобных соединений[67], а расширение перефирических сосудов и падение АД у человека вызывает введение всего — 0,15 мкг вещества[64].

У эледоизина и физалемина есть серьезный недостаток, не позволяющий использовать их в качестве инкапаситантов — снижение артериального давления, вызываемое этими пептидами недостаточное для выведения человека из строя. Тем не менее существует большое количество их аналогов с более выраженным гипотензивным действием.

На пи́ке интереса к гипотензивным пептидам было синтезировано большое количество аналогов, намного более мощных, чем исходные соединения и более простых в синтезе. Так, октапептид ILE⁸-физалемин in vivo был активнее эледоизина в 300 раз[68], а итальянским фармакологом удалось получить короткий гесапептидный фрагмент

Lys-Phe-Tyr-Gly-Leu-Eti-NH₂

превосходящий ундекапептид эледоизин[64].