Фентанилы

Так выглядит 2 миллиграмма фентанила — смертельная доза для большинства людей

В 1960 году бельгийский химик Пол Янссен (Paul A. J. Janssen) синтезировал новый чрезвычайно мощный обезболивающий препарат, впоследствии получивший известность под названием фентанил (Fentanil)[40]. В эксперименте на животных он вызывал анальгезию в дозах в сотни раз меньших, чем морфин. Для человека эффективная доза при внутримышечном введении оказалась гораздо скромнее — всего в 50 раз меньше, чем у морфина[35]. После внутривенного введения 0,05–0,1 мг фентанила обезболивающее действие наступает через 1–2 минуты и длится 30–60 минут. В дозах выше 0,2 мг фентанил вызывает потерю сознания и анестезию.

В США исследованиями инкапаситантов группы фентанила занимался Эджвудский центр химических исследований, разработок и технологии (ERDEC). Первые эксперименты на добровольцах фентанила и трех его производных были проведены в 1963 году, еще не запатентованный тогда фентанил проходил под шифром CS 42251[5]. Для медицинского применения в США фентанил был одобрен только через пять лет, в 1968 году.

Фентанил (Fentanil). Формула и лекарственные формы

Наставление сухопутных войск США №3–9 «Потенциальные военные химические/биологические агенты», выпущенное в 1990 году, так описывает действие фентанилов на человека:

Фентанилы угнетают дыхание и частоту сердечных сокращений, вызывают летаргию, седацию и иммобилизацию. Большие дозы вызывают мышечную ригидность. Они, вероятно, могут применяться в виде аэрозолей. У этого класса потенциальных ОВ быстрое начало действия (от 10 до 90 секунд) и они чрезвычайно эффективно вызывают утрату боеспособности без потери сознания. Расчетные эффективные дозы при внутривенном введении варьируют от 3 до 100 микрограммов на килограмм (мкг/кг). Действие длится от нескольких минут до нескольких часов, в зависимости от структуры[42].

В 1966–1968 годах, в ходе военных действий во Вьетнаме, американским командованием обсуждался вопрос о применении оружия стреляющего дротиками начиненными фентанилом или подобным наркотическим веществом. Такое оружие было необходимо «Группам изучения и наблюдения» (SOG) занимавшимся сбором разведданных, которые они получали от захваченных высокопоставленных офицеров северо-вьетнамской армии. Основная проблема SOG была в том, что поставками продовольствия южновьетнамским партизанам по тропе Хо Ши Мина занимались обычные крестьяне, доставлявшие припасы пешком или на велосипедах, и при попытках захвата находящихся среди них вьетконговских командиров часто погибало мирное население. SOG планировал с помощью наркотических средств усыпить, а затем захватить в плен намеченные цели и, не нанося тяжелого урона, рассеять сопровождающих гражданских лиц. Оружие для стрельбы «усыпляющими пулями», уже имелось на вооружении армии и разведки США, однако используемый в них анестетик CS 4640 был слишком токсичным, и более безопасный фентанил мог бы его заменить. Главнокомандующий американскими войсками во Вьетнаме Уильям Уэстморленд (William Westmoreland) не одобрил эту идею и против партизан было решено ограничиться использованием только уже известного инкапаситанта — раздражающего вещества CS[20].

Интерес к производным фентанила со стороны Минобороны США сохранялся, по крайней мере, до середины 90-х[6], но постепенно они были вытеснены считавшимися более эффективными и безопасными 4-замещенными производными типа карфентанила и ремифентанила.

Х. Машаля госпитализируют в больницу
после отравления (Амман, Иордания)

В 1997 году израильская разведка Моссад, использовала производное фентанила — Левофентанил для ликвидации Халеда Машаля (Khaled Meshaal), главы политбюро палестинской террористической группировки ХАМАС, скрывавшегося в Иордании. Вещества под названием Levofentanyl не существует, вероятнее всего был применен наиболее мощный из известных в те годы опиоидов — Лофентанил (LevO-methylcarFentanil)[47]. Препарат, синтезировали в Израильском институте биологических исследований (IIBR) и его нельзя было определить в крови никакими известными в те годы методами. Для его применения IIBR сконструировал специальный ультразвуковой распылитель в форме цилиндра, легко умещавшегося в ладони. Прибор генерировал поток анестетика, который ощущался человеком, как легкое дуновение влажного ветра. В момент покушения, второй оперативник должен был открыть рядом с жертвой бутылку кока-колы, чтобы мелкие брызги напитка могли замаскировать поток аэрозоля. Яд действовал медленно, вначале вызывал у человека сильную сонливость, затем кому и смерть от остановки дыхания. Израильским оперативникам удалось распылить яд на кожу жертвы, но в ходе операции два участника группы были схвачены, а еще четверым удалось укрыться в израильском посольстве. Как и рассчитывали организаторы акции, Х. Машаль вскоре впал в кому, перестал самостоятельно дышать и был подключен к аппарату искусственной вентиляции легких. Но так как покушение было раскрыто, то в дело вмешался король Иораднии Хуссейн, грозивший казнить захваченных израильтян. Правительству Израиля ничего не оставалось, как передать антидот, с помощью которого и удалось спасти жизнь Х. Машалю[44,46 ].

Работы по изучению возможности применения фентанилов в качестве инкапаситантов велись и в СССР. По мнению генерал-майора Н.С.Антонова, возглавлявшего многие годы военно-химический исследовательский комплекс в Шиханах, именно фентанилы считались самым перспективным классом несмертельного химического оружия[7]. В СССР фентанил широко использовался в медицине, его производство было налажено на фармацевтических заводах Прибалтики, где в середине 80-х изготовлялось до 10 миллионов ампул препарата в год.

Все эти годы параллельно с военными, ингаляционный путь введения фентанила разрабатывался медиками. Немногочисленные работы подтвердили эффективность, но в то же время высокий риск развития смертельной передозировки. В результате исследователи пришли к выводу, что данный метод может быть рекомендован только для применения в больничных условиях. Кроме того, при использовании обычных распыляющих устройств требуются почти в 10 раз более высокие дозы фентанила, чем при внутривенном введении[45] и только при использовании небулайзера биодоступность повышается до 100%[8] .

альфа-Метилфентанил

В 1979 году на «черных рынках» Калифорнии появился новый супернаркотик, получивший название «China White» («Белый китаец»), который стал причиной большего числа смертей. Однако дозировка наркотика была настолько ничтожной, что имеющиеся в те годы в распоряжении криминалистов аналитические методы не смогли обнаружить в образцах ничего кроме сахара. В 1981 году «China White» был ошибочно идентифицирован как 3-метилфентанил, и только через несколько лет наконец удалось определить, что под маркой «China White» подпольно продавался его изомер — альфа-(α)-метилфентанил (AMF).

Альфа-метилфентанил был впервые синтезирован бельгийским химиком Полом Янсеном в 1961 году[2], но оказался всего на ¼ сильнее, чем фентанил и особого интереса не представлял, поэтому данные по анальгетической активности были опубликованы гораздо позже — в 1974 году[1].

В 1992 году «Белый китаец» начал распространяться в СССР. Его производство наладили студенты Казанского университета, разработавшие оригинальную методику, в которой одним из прекурсоров был амфетамин, а другой, более труднодоступный прекурсор, получали деполимеризацией оргстекла[37]. Отсюда пошло второе популярное уличное название альфа-метилфентанила — «стекло». За месяц подпольными химиками было синтезировано 600 грамм наркотика. Распространением «Белого китайца» занимались казанская и азербайджанская преступные группировки.

3-Метилфентанил

Настоящий 3-метилфентанил (3-MF) синтезировать гораздо сложнее, поэтому он появился на рынке нелегальных наркотиков позже альфа-метилфентанила, в 1984 году, а вместе с ним еще более 10 нелегальных наркотических аналогов фентанила.

Производство фентанила и его производных довольно прибыльный бизнес, при стоимости прекурсоров 200$, их уличная цена может достигать 2 000 000$[27]. И хотя, из-за высокой токсичности и непредсказуемого эффекта вытеснить героин с черного рынка дизайнерские фентанилы не смогли, благодаря дешевизне, они своего покупателя находят и сегодня, в основном в странах Балтии.

О 3-метилфентаниле, мировые СМИ вновь вспомнили в октябре 2002 года, после трагедии в театральном комплексе на Дубровке. Тогда, во время операции по освобождению заложников, захваченных чеченскими террористами, было применено неизвестное наркотическое вещество, жертвой которого стали 129 человек. Версию о том, что применен был именно 3-метилфентанил сразу поддержали как зарубежные, так и российские ученые, в частности с кафедры химии МГУ. Косвенным подтверждением послужило и заявление министра здравоохранения Ю.Шевченко, который заявил, что в ходе операции был применен газ на основе производного фентанила, а также использование в качестве антидота — налоксона, специфического противоядия при отравлении опиатами. Только через 10 лет стало известно, что в составе «усыпляющего газа» не было 3-метилфентанила.

3-метилфентанил
Mefentanil, 3-MF, F 7209, R-26 800, NIH 10456, MCV 4522

В экспериментах на животных 3-метилфентанил оказался в 5500 раз сильнее морфина, у человека анальгезия и эйфория появляются уже после приема 0,05-0,1 мг, а прием всего лишь 0,3 мг может привести к остановке дыхания и смерти[27].

Впервые 3-метилфентанил был синтезирован T.N. Riley et al. из Университета Миссисипи в 1973 году. Полученный рацемат по анальгетической активности в 10 раз превосходил фентанил[30]. Через год в лабораториии фармацевтической фирмы Janssen Pharmaceutica был получен наиболее активный из изомеров цис-(+)-3-метилфентанил[1], в 19 раз более мощный анальгетик, чем фентанил[35].

Не только в подпольных лабораториях, но и в ERDEC также велись работы по упрощению и удешевлению синтеза фентанилов. Кроме того, делались попытки модифицировать синтез таким образом, чтобы конечный продукт содержал преимущественно цис-изомер 3-метилфентанила, который значительно превосходит по активности транс-изомер[3,4].

Охмефентанил и другие сильнодействующие анальгетики

Кроме 3-метильных гомологов в ERDEC велась разработка и 3-окси- производных фентанила[26] (см.таблицу). Эти вещества являются активными метаболитами фентанила и ожидалось, что они будут иметь улучшенный фармакологический профиль[34]. Эти ожидания частично оправдались, цис-(+)-3-метоксифентанил оказался в 20 раз более мощным анальгетиком, чем фентанил[48]. Еще большая активность обнаружена у 3-метокси-3-метил-производного фенилпиперидиниламида синтезированного в Glaxo Inc, который оказался почти в 90 раз активнее фентанила[11].

Fluoro-ohmefentanyl (4-FOMF)
(x38 фентанил)

Ohmefentanyl (OMF)
(x28 фентанил)

Соединение Glaxo Inc.
(x88 фентанил)

Охмефентанил (OMF, Ohmefentanyl) синтезирован в 1979 году в КНР. Наиболее активный из его изомеров (RTI-4614-4) в 6300 раз активнее морфина и в 28 раз более сильный анальгетик, чем фентанил в экспериментах над грызунами[31]. Еще более высокую активность охмефентанил показывает у приматов, чтобы купировать абстиненцию у обезьян, достаточно дозы в 20 000–50 000 раз меньше, чем морфина[16]. А вот способность вызывать наркотическую зависимость у охмефентанила меньше, чем у морфина[39], вероятно, по этой причине он все еще не представлен на рынке «дизайнерских наркотиков» .

Позже, в 2002 году китайскими химиками был получен 4-фтор-охмефентанил (4-FOMF) в 1,37 раза более мощный, чем охмефентанил[15]

Наболее активные производные фентанила


R₁	R₂	R₃	R₄	R₅	ED₅₀	Метод	Актив	Примечание
Ph	H	Me	CH₂CH₃	Ph	0.0005	HP_sc	1000	NIH 10456 [38] 3-метилфентанил
Ph	Me	Me	CH₂CH₃	Ph	0.00075	TW	—	—[25]
4-F-Ph	OH	Me	CH₂CH₃	Ph	0.00077	HP_sc	—	cis-FOMF[15]
Ph	OH	Me	CH₂CH₃	Ph	0.0001	HP_sc	10000 -20000	NIH 10741 охмефентанил[22]
Ph	OH	Me	CH₂CH₃	2-F-Ph	0.00077	HP_sc	6000	NIH 10761[22]
Ph	OH	Me	CH₂CH₃	3-F-Ph	0.001	HP_sc	6000	NIH 10784[23]
Ph	OH	Me	CH₂OCH₃	Ph	0.0004	HP_sc	5000	NIH 10719[24]
Ph	OH	Me	2-furil	Ph	0.0004	HP_sc	6000	NIH 10718[24]
Ph	OH	Me	CH₂CH₃	2-pyridinyl	0.0002	HP_sc	12000	NIH 10726[24]
Ph	OH	Me	CH₂CH₃	4-Me-2-pyridinyl	0.009	HP_sc	12000	NIH 10783[22]
Ph	H	OMe	CH₂CH₃	Ph	0.00064	HP_iv	—	—[26]
Ph	H	OMe	CH₂OCH₃	2-F-Ph	0.00064	HP_iv	—	—[26]
2-thienyl	H	OMe	CH₂OCH₃	2-F-Ph	0.00046	HP_iv	—	—[26]
Ph	H	OMe	CH₂CH₃	2-F-Ph	0.00091	HP_iv	—	—[26]
2-thienyl	H	Me	CH₂OCH₃	2-F-Ph	0.00056	HP_iv	13000	x29 к фентанилу[29]
Ph	-	Me	CH₂OCH₃	2-F-Ph	0.00069	HP_iv	—	x26 к фентанилу[29]
COOMe	H	Me(OMe)	CH₂CH₃	Ph	0.000052	TW	—	x88 к фентанилу[11]

Примечания. ED50 — доза вещества вызывающая анальгезию у 50% животных (мг/кг),
TW — тест отдергивания хвоста (крысы, внутривенно),
HPsc — тест горячей пластины (мыши, подкожно),
HPiv — тест горячей пластины (мыши, внутривенно).
Актив — Активность оценивалась по способности подавлять абстиненцию у морфинзависимых макак-резусов. Цифры обозначают во сколько раз доза вещества меньше стандартной дозы морфина 3 мг/кг, применяемой для купирования симптомов абстиненции.

Закрыть

В 90-х годах в Китае растет интерес к олефиновым производным фентанила, среди которых встречаются вещества с выдающейся биологической активностью. Эксперименты, проведенные в Нанкинском военном госпитале в 1992 году показали, что замена концевой этильной группы 3-метифентанила на винилхлоридную повышает анальгетическую активность в 1,5 раза[41].

Одним из главных требований предъявляемых к боевым отравляющим веществам и инкапаситантам является жидкое агрегатное состояние[28]. Все известные до 90-х годов фентанилы были кристаллическими веществами. Предпринятые индийскими химиками, попытки термической возгонки оказались не очень успешными и поэтому единственным возможным способом их боевого применения оставался сложный и малоэффективный метод получения мелкодисперсного аэрозоля. В 1990 году в Шанхайском институте фармацевтической химии впервые удалось получить жидкие 1-β-замещенные винилэтил 3-метилфентанила. Как видно из таблицы, эти вещества в несколько сотен раз превосходят по анальгетической активности морфин[18].

Анальгетическая активность жидких производных 3-метилфентанила

Код	R	R'	R''	ED₅₀ (мг/кг)	Активность (морфин=1)
1309	H	Me	cуclo-Pr	0,106	131
1310	Et	Me	Me	0,0794	175
1312	Et	Me	Cl	0,05	277
1320	Me	Cl	Cl	0,047	293
морфин				13,9	1

Анальгетическая активность оценивалась с помощью теста «горячей пластинки» (мыши, внутрибрюшинно).

Однако с увеличением анальгетической активности возрастает и токсичность — среди производных фентанила этой группы есть вещества, превосходящие по токсичности нервно-паралитические ОВ[19]:

Токсичность винил-фентанилов для животных (кролик, внутривенно)

		Вещество VX
LD₅₀ — 0,008 мг/кг	LD₅₀ — 0,005 мг/кг	LD₅₀ — 0,0084 мг/кг

Закрыть

В начале 70–х годов Пол Янссен начинает работать с новой группой анальгетиков из ряда 4-замещенных фентанилов. В 1974 году он синтезирует карфентанил и суфентанил, а еще через два года – алфентанил. Предполагалось, что новые соединения будут более эффективными и безопасными для человека, поэтому ERDEC отдал им приоритет в дальнейших исследованиях.

Неопиоидные анестетики фентанилового ряда

Введение в молекулу фентанила оксазолинового кольца полностью лишает его опиоидных свойств, но придает ему свойства анестетика. Соединение A-3572 обладает снотворным действием по силе не уступающим диазепаму, но с более коротким временем восстановления после пробуждения. Еще одной интересной особенностью этого препарата является антагонизм по отношению к вызываемой опиоидами дыхательной депрессии, при этом уровень анальгезии не снижается[32].

Соединение A-3572

Соединение Anaquest Inc

Мирфентанил (Mirfentanil)

Полностью лишены опиоидной активности гетероциклические аналоги фентанила синтезированные в компании Anaquest Inc. Одно из наиболее активных соединений этой группы вызывает иммобилизацию животных в такой же дозировке, что и фентанил, но его действие в 4–5 раз короче[32]. Открытие этой группы анестетиков было с энтузиазмом воспринято в ERDEC[33], так как эти вещества препятствуют угнетению дыхания, вызываемому опиоидами, не влияя на анальгезию и анестезию, в отличие от антагонистов типа налорфина[36]. К сожалениию, наиболее перспективный анальгетик этого класса Мирфентанил (Mirfentanil) вызывал тахикардию и судороги у здоровых добровольцев при использовании высоких доз[43].