Производные продина

Наиболее известными лекарственными препаратами этой группы являются Продин в США и Промедол в странах бывшего СССР. Это довольно старые анальгетики, с присущими всем опиоидам недостатками в виде тошноты, рвоты, зуда, эйфории и, самое главное, угнетения дыхания. Анальгетическая активность их невелика — 15–50% от морфиновой. Продин впервые синтезирован американскими химиками в 1947 году[11], а через год в СССР был получен его советский аналог — промедол, который и сегодня остается одним из самых назначаемых анальгетиков в странах бывшего СССР.

Продин
(Alphaprodine , Nisentil)

Промедол
(Promedolum, Trimeperidine)

Американская разведка начала проявлять интерес к анальгетикам этой группы даже раньше, чем армия. В одном из документов 50-х годов по программе модификации поведения MK-Ultra говорится о заинтересованности ЦРУ в химических веществах,

«способных блокировать активность или необратимо разрушать специфические участки нервной системы. Кетобемидон (Ketobemidon), один из таких препаратов, используется для лечения лекарственной зависимости. Низентил (Nisentil, Prodine) — еще одно вещество, обладающее похожим действием. Этот препарат обычно применяется в виде инъекций, но, возможно, будет эффективным и при введении путем ингаляции»[10].

К началу 60-х годов P. Janssen и D. Elpern синтезировали несколько производных 4-фенилпиперидинола с активностью почти в 100 раз более высокой, чем у морфина[5], а в 1962 году Carabateas P.M. и Grumbach L. добились еще более впечатляющего результата — полученные ими анальгетики превосходили морфин в несколько сотен раз[1].

Соединение Janssen P.
X150 морфин
Соединение Carabateas P.M.
X130 морфин
Соединение Carabateas P.M.
X320 морфин

Веществами с настолько высокой активностью заинтересовались в Центре химических исследований, разработок и технологии Абердинского испытательного полигона (CRDEC), где работы по изучению производных потенциальных инкапаситантов из группы α-продина велись с 1963 по 1975 год, а возможно и дольше[4]. Некоторые из этих соединение даже были запатентованы в качестве временно выводящих из строя ОВ. У наиболее мощных из них — тиенильного и фурильного производного терапевтический индекс (LD50/ED50) был в 5–8 раз выше, чем у наиболее активного анальгетика Carabateas P.M.[2,3].

Как и другие опиоиды, в эксперименте на грызунах производные α-продина демонстрировали невероятную активность и низкую токсичность. Однако в опытах на приматах смертельная остановка дыхания возникала при дозах всего в несколько раз превышающих анальгетическую.

Вещество EA 2230, возможно, это и есть «довольно нестабильное фторированное производное, в 300 000 раз более мощное, чем морфин», формулу которого P. Janssen передал Химическому корпусу США в 1958 году[12].

Испытания производных продина в качестве инкапаситантов в 60-е годы

EA 2219 Впервые синтезирован в 1958 году, у мышей по анальгетической активности в 100 раз превосходит морфин[9]. Введение обезьянам 0,01–0,02 мг/кг вызывает падение артериального давления, а 0,03 мг/кг приводит к остановке дыхания[4].
EA 2221 Одно из наиболее активных производных продина вещество EA 2221 в дозе 0,005 мг/кг вызывает прострацию у обезьян. Однако, смертельная доза всего в 6 раз превышает эффективную[4].
EA 2230 Вещество EA2230 вызывало обездвиживание мышей в дозе MED50 — 0,00032 мг/кг, но чтобы вызвать прострацию у обезьян требовалась в 100 раз большая доза[4].
EA 2475

В экспериментах на мышах вещество EA 2475 намного превосходило еще неизвестный в те годы карфентанил (MED50 — 0,000056 мг/кг) и имело просто фантастический терапевтический индекс — более 50 000, выше, чем у ремифентанила, считающегося самым безопасным опиоидом. В реальности оказался малоэффективным и токсичным для приматов (MED50 — 0,1 мг/кг)[4].

EA 3382 Формула неизвестна

Анальгетик, производное 4-фенилпиперидинола. Разработан для обеспечения секретных операций. Применялся для снаряжения специального оружия, стреляющего отравленными дротикам. Также изучалась комбинация EA 3382 с галлюциногенным производным бензоморфана CAR 220,548[8].

В 1969 году Hydro W.H предпринял попытку синтезировать несмертельное ОВ, которое сочетало бы в себе свойства наркотического анальгетика и миорелаксанта. Результатом такого «скрещивания» оказалось вещество с очень низкой биологической активностью[7].

К концу 60-х годов были синтезированы сотни производных продина, многие из которых на несколько порядков превосходили морфин, но несмотря на весьма обнадеживающие результаты, полученные в опытах на животных, в дальнейшем предпочтение все-таки было отдано фентанилу и его производным, имевшим более привлекательный фармакологический профиль.

Не увенчалась успехом попытка создать безопасный инкапаситант из комбинации опиоидного анальгетика (EA 3382) и психохимческих ОВ из группы холиноблокаторов (BZ, EA 3443). По мнению разработчиков, при совместном применении препаратов этих двух групп угнетающее действие на ЦНС должно взаимно усиливаться, а нежелательные побочные эффекты уменьшаться. Такая комбинация из морфина и скополамина на протяжении десятилетий применялась в медицине.

В экспериментах на животных такая комбинация вызывала длительный, но обратимый паралич в результате глубокого угнетения ЦНС. Ожидалось, что подобное действие эти вещества будут оказывать и на человека, потеря сознания должна была наступать через 10–20 минут и продолжаться несколько часов. Однако до клинических испытаний дело так и не дошло из-за опасности развития судорог[8].

MTPT (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин)

Вещество, представленное в таблице под шифром EA 2221, было обнаружено в образцах «дизайнерских наркотиков». Его анальгетическая доза для человека оценивается в 0,1 мг. Но в целом, несмотря на простой и доступный синтез, препараты этой группы не вызывают интерес у подпольных химиков, вероятно из-за опасности загрязнения конечного продукта нейротоксином MTPT, который вызывает у человека симптомы, напоминающие болезнь Паркинсона[6].