Группа карфентанила

В отдельную группу инкапаситантов выделяют производные фентанила имеющие заместитель в 4-положении пиперидинового ядра. Эти анальгетики были синтезированы гораздо позже фентанила и имеют более привлекательный фармакологический профиль, а три из них, суфентанил, алфентанил и ремифентанил нашли применение в медицине. Карфентанил, который по химическому строению является 4-карбометокси-фентанилом, используется в ветеринарии для иммобилизации крупных животных.

Инкапаситанты этой группы изучались в США, Китае и России. Генерал-майор Н. С. Антонов, бывший начальник ЦНИВТИ СВ в своей монографии (1992) дал высокую оценку военно-химическому потенциалу производных фентанила:

«При внезапном применении, когда противник окажется застигнутым врасплох, эффект применения наркотических анальгетиков и эметиков может быть ошеломляющим. Действие анальгетиков является нокаутирующим — живая сила подвергшихся нападению войск спустя несколько минут после начала химической атаки утрачивает способность держаться на ногах, тем более передвигаться. В тяжелых случаях люди впадают в бессознательное состояние»[26].

Однако, трагический опыт применения фентанилов при освобождении заложников в 2002 году, закончившийся гибелью 130 человек и многочисленные эксперименты на животных не позволяют отнести вещества этой группы к инкапаситантам. Так, по мнению ученых из Лаборатории научно-технических оборонных исследований (Dstl), карфентанил и ремифентанил имеют близкие терапевтическую и летальную дозы, что приведет к высокой летальности у людей при отсутствии своевременной и специализированной медицинской помощи[24].

Карфентанил — самый мощный опиоид

Карфентанил (Carfentanil) считается самых сильным из коммерчески доступных наркотических анальгетиков, он в 40 раз эффективнее фентанила и в 8000–10000 раз — морфина. Кроме чрезвычайно низкой эффективной дозы, он не имеет никаких преимуществ перед другими анальгетиками и поэтому применяется только в ветеринарной практике для временного обездвиживания крупных животных, таких как медведи, носороги и слоны. Карфентанил используется для снаряжения специальных патронов — «летающих шприцев» или в пищевых приманках, где заменил ранее использовавшийся для этих целей эторфин.

Карфентанил
Wildnil®, R33799, R31833, NIH 10570, C.50 (сленг)

Получение: Синтезирован в 1976 году компанией Janssen Pharmaceutica[1,2]. Первые варианты синтеза были настолько несовершенны, что на некоторых этапах выход промежуточного продукта не превышал 1%. В начале 90-х годов для нужд американской армии были разработаны намного более продуктивные схемы получения карфентанила[3,55], которые позволили увеличить выход конечного продукта в 7 раз по сравнению с оригинальной методикой[6]. Еще больше упростила получение карфентанила предложенная в 2010 году простая и быстрая реакция Ugi-4CC, которая позволяет в две стадии получать ремифентанил и карфентанил с выходом 67–70%[56]. Современные методы синтеза карфентанила не требуют дорогостоящих реактивов и относительно дёшевы.

В университете имени Имама Хомейни (Иран), известном своими работами по синтезу инкапаситантов и ирритантов, в 2008 году был предложен эффективный метод получения фенетилпиперидона — основного прекурсора в синтезе фентанилов, из доступных и недорогих фенилэтиламина и метилакрилата[68,69]. Интересно, что этот уникальный способ был разработан подпольными российскими химиками из казанской преступной группировки для синтеза «белого китайца» еще в 1992 году.

Применение. Теперь уже не секрет, что фентанилы были частью химического арсенала бывшего СССР. Первые упоминания о советском наркотическом газе относятся к 1969 году, который якобы применялся во время советско-китайского пограничного конфликта на острове Даманском[65]. Позже, ЦРУ утверждало, что быстродействующий наркотический химический агент, упоминаемый в публикациях под неофициальным названием «Blue-X» или «Black Rain», использовался Советской Армией в Афганистане и вьетнамской армией в Камбодже. Вещество обладало настолько молниеносным действием, что человек практически мгновенно погружался в сон, а когда приходил в себя, то замечал, что он по-прежнему находится в том же положении, как и за несколько секунд до воздействия газа. Американская разведка предполагала, что под этим названием скрывался уже известный в те годы фентанил[17]. Позже, ему на смену пришли более активные инкапаситанты этой группы — карфентанил и ремифентанил.

Известно о «Blue-X» немного: предположительно был синтезирован в СССР в 80-х годах, эффективен при ингаляционном воздействии, не имеет запаха. Применялся путем распыления с самолетов и в минометных снарядах. Первые симптомы отравления возникают через 10 мин и проявляются потерей сознания, угнетением дыхания и сердечной деятельности. Средняя продолжительность действия 2–8 часов.

Учитывая чрезвычайно высокую токсичность фентанилов, их действие больше похоже на эффекты летальных ОВ описанных в американских источниках под разными названиями – «Instant Death», «Sleeping Death»[66] и «The Flash»[65]. Эти ОВ не имели цвета и запаха и действовали настолько молниеносно, что жертв находили на боевых позициях, удерживающих в руках винтовки, с открытыми глазами и пальцами на спусковых крючках. По словам официального представителя Госдепа США, смерть наступила, потому что они «просто забывали дышать». Обрывочные сообщения о применении подобного ОВ поступали из Афганистана, Йемена (1963–1967) и даже Эритреи[65]. Применялись ли на самом деле подобные ОВ на Советской армией, или это были просто пропагандистские мифы времен Холодной войны, навсегда останется тайной.

В 2002 году во время операции по освобождению заложников на Дубровке для усыпления террористов был применен неизвестный наркотический газ, жертвами которого стали 130 человек. Согласно официальному заявлению ФСБ, была использована «спецрецептура на основе производных фентанила»[27]. Немецкий токсиколог Томас Зилкер (Thomas Zilker) подтвердил, что американская лаборатория обнаружила в анализах граждан Германии, пострадавших от неизвестного газа, следы двух производных фентанила. Однако, по настоянию американской стороны, он тогда отказался сообщить точные названия примененных опиоидов[29].

Ровно через 10 лет после захвата театрального комплекса на Дубровке, в 2012 году британская Лаборатория научно-технических оборонных исследований (Dstl) опубликовала отчет о результатах анализов образцов крови, мочи и одежды полученных от трех англичан, пострадавших в результате теракта. В анализах были обнаружены карфентанил, ремифентанил и их метаболиты[24].

Токсичность. Высокий терапевтический индекс карфентанила у грызунов и собак привел к ошибочному выводу, что и у человека смертельная доза будет в сотни и даже в тысячи раз выше анестетической. Но, как оказалось, карфентанил, даже в дозах не вызывающих полной потери сознания, приводит к смертельно опасному угнетению дыхания.

Карфентанил — это самое токсичное из синтезированных человеком веществ, даже более мощное, чем такие боевые отравляющие вещества, как VX и «Новичок»[64]. Учитывая результаты химико-токсикологических анализов жертв смертельных передозировок, летальная доза карфентанила составляет около 50 мкг, а по мнению главного исполнительного директора Хьюстонского судебно-медицинского центра Питера Стоута (Peter Stout), смерть может наступить уже после приема 20 мкг анальгетика[48]. Для сравнения, расчетная средняя смертельная доза (LD50) вещества VX около 600 мкг на человека[26].

Смертельная доза карфентанила может быть не видна невооруженным глазом (фото DEA)

Доза для человека (70кг) Способ
введения
Симптомы
1,33 мкг
(0,019 мкг/кг)
внутри­венно Вызывает головокружение (60%), тошноту (33%) и рвоту (20%) (Minkowski, 2012)[62].
7 мкг
(0,1 мкг/кг)
внутри­венно Умеренная дыхательная депрессия (Frost, 2018)[63].
8–15 мкг
(0,1–0,2 мкг/кг)
внутри­мышечно Эффективная анальгетическая доза (Hess, 2018)[51].
17,5 мкг
(0,25 мкг/кг)
внутри­мышечно Седативный эффект переходящий в сон с яркими сновидениями. Анальгезия. Уменьшение частоты дыхания в 2 раза. Умеренное снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений (Hess, 2018)[51].
17,5 мкг
(0,25 мкг/кг)
интра­назально Выраженная анальгезия и седация в течении 10 минут после закапывания раствора карфентанила в нос (Hess, 2018)[51].
20–50 мкг
(0,3–0,7 мкг/кг)
внутри­венно Минимальная летальная доза (Stout, 2017[48], Shafer, 2019[63]).
50–100 мкг
(0,7–1,4 мкг/кг)
внутри­мышечно Потеря сознания и тяжелая дыхательная депрессия (Hess, 2018)[51].

По данным Н.С. Антонова (1994), для человека среднеэффективная выводящая из строя концентрация анальгетиков группы карфентанила оценивается в 0,07–0,35 мг·мин/м3[26]. Согласно расчетам, в ходе операции по освобождению заложников в театральном комплексе на Дубровке (2002) было достаточно распылить в зале всего 650 грамм препарата[16].

Крысы. По данным Эджвудского центра химических исследований, разработок и технологии (ERDEC) эффективная иммобилизирующая доза (ID50) карфентанила для крыс — 31,9 мкг/кг при внутибрюшинном введении и 3,7 мкг/кг при ингаляционном[14]. Среднесмертельная доза при внутривенном введении (LD50) — 3,39 мг/кг[59].

Хорьки. Среднеэффективная доза ED50 (в мкг/кг) вызывающая акинезию — 8,3, каталепсию — 18,2, утрату способности стоять — 37,9. Среднелетальная (LD50) — 83 мкг/кг. Терапевтический индекс в пределах 2,1–4,5 (ERDEC, 1989)[23].

Собаки. По неизвестной причине собаки оказались более устойчивым к действию фентанилов, чем приматы. Даже дозы в 100 мкг/кг карфентанила[52] и 3000 мкг/кг фентанила[51] не оказывают существенного влияния на дыхательную систему.

Приматы. Доза карфентанила 2–4 мкг/кг вызывает серьезное угнетение дыхания у шимпанзе, а доза 14 мкг/ кг в комбинации с 1,75 мг дроперидола использовалась для эвтаназии гориллы (Kearns K.S., 1999). В конце статьи автор делает вывод: «карфентанил хорошо подходит для эвтаназии приматов»[19].

Еще в одном эксперименте (Port J.D., 1982) собаки и макаки-резусы подверглись воздействию аэрозоля карфентанила в изолированной камере Концентрация аэрозоля не указана, но упоминается, что животные за 5 минут экспозиции получили 3,9 мг карфентанила. При ингаляционном воздействии распыленного карфентанила у животных последовательно развивались:

через 2 мин атаксия;
через 3 мин склонность к опоре;
через 4 мин падение;
через 10 мин стадия хирургической анальгезии;
через 30 мин угнетение дыхания у обезьян с 2- и 5-минутной экспозицией, начата искусственная вентиляция легких;
через 45 мин восстановление реакции на боль у 50% животных;
через 60 мин восстановление реакции на боль у всех животных животных (кроме обезьян с 5-минутной экспозицией)

Оценка эксперимента: «К сожалению, если экспозиция превышала 30 сек у обезьян развивалась дыхательная депрессия, требовавшая искусственной вентиляции». То есть, при ингаляционной дозе 18,6 мкг/кг и выше макаки-резусы перестают самостоятельно дышать. Собаки оказались устойчивее к действию карфентанила и в аналогичных условиях не нуждались в ИВЛ[5].

В другом эксперименте (Port J.D., 1989) этих же исследователей, внутривенное введение карфентанила в дозе 0,1 мкг/кг не оказывало эффекта на макак-резус, а увеличение дозы до 1 мкг/кг вызывало анестезию и остановку дыхания, потребовавшую введения антидота. Экспериментаторы пришли к выводу, что у приматов с помощью карфентанила невозможно достигнуть хирургического уровня анестезии без применения искусственной вентиляции легких[25].

Похожий результат был получен и в эксперименте с подкожным введением карфентанила зеленым мартышкам (Langston J.L., 2020). Доза 0,71 мкг/кг карфентанила в 50% случаев вызывала утрату способности удерживать положение тела и урежение дыхания[76].

Карфентанил и другие мощные опиоиды способны проникать через неповрежденную кожу, при таком способе введения анестезия у подопытных животных наступала через 15–20 минут[60].

Алфентанил — быстрый, но опасный опиоид

В 1989 году Национальный институт правосудия (NIJ) решил потратить полмиллиона долларов на поиск и исследование веществ, способных обездвиживать преступников, не причиняя им вреда. Исследования проводились на базе Национальной Лаборатории Лоуренса в Ливерморе (штат Калифорния), под руководством Ray Finucane. По мнению разработчиков, точно рассчитанная доза препарата должна был доставляться к цели в дротике, отстреливаемом из специального оружия. В отличие от аэрозоля, такой способ доставки существенно снижал опасность передозировки и развития побочных эффектов.

Быстродействие фентанилов.
Время до наступления пикового эффекта[40].

Учитывая, что основным требованием было быстрое выключение сознания, первым кандидатом на эту роль был предложен синтетический анальгетик, применяемый в анестезиологии — алфентанил (Alfentanil, Alfenta®). Этот анальгетик был достаточно хорошо изучен, его действие наступало в 4 раза быстрее, чем у фентанила и он довольно широко применялся в анестезиологии, что должно было успокоить общественное мнение. Первые результаты опытов с алфентанилом оказались весьма обнадеживающими, и в 1990 году на эти исследования было потрачено уже 580 тысяч долларов[13].

В те годы алфентанил считался самым быстродействующим из всех известных опиоидов, его эффекты ощущаются уже через 20 сек после введения. Он слабее фентанила, но его действие гораздо раза короче — около 15 минут. Обычно применяемая для наркоза дозировка, 5–11 мкг/кг, не вызывает серьезных осложнений. Однако, стоит превысить терапевтическую дозу всего в 4 раза, как возникает опасность смертельной остановки дыхания[13]. По этой причине исследователям пришлось отказаться от дальнейших экспериментов с алфентанилом и заняться поиском более безопасной альтернативы.

Алфентанил (Alfentanil, Alfenta®)

Разочаровавшись в алфентаниле, ученые из Ливерморской лаборатории решили переключиться на Лофентанил (Lofentanil), который хоть и уступал предшественнику по скорости действия, зато был намного безопаснее. Лофентанил по химической структуре является 3-метильным производным карфентанила и не уступает последнему по активности — анальгезию и седативный эффект вызывают дозировки менее 1 микрограмма(!)[73]. Однако, руководитель проекта остался не удовлетворен результатами этих испытаний, по его мнению, для применения опиоидов в качестве инкапаситантов требовались гораздо более высокие безопасность и быстродействие, чем у лофентанила[13]. В качестве инкапаситанта или лекарства он также был непригоден, из-за того что плохо поддавался лечению антидотом налоксоном.


Лофентанил
(Lofentanil, 3-Methylcarfentanil, R 34995)

Охмекарфентанил
(Ohmecarfentanil, RTI-4614-38)

4''-йодо-охмекарфентанил
(4''-Iodo-Ohmecarfentanil)

Охмекарфентанил (Ohlofentanil, Ohmecarfentanil). Также, как и в случае с охмефентанилом, 3-метильная группа в пиперидине и 2-гидроксильная в фенилэтиловой цепи увеличивает активность на 20–33%[46,74]. Охмекарфентанил и его оксиэтильный гомолог NIH 10792, считаются самыми сильными из описанных в литературе опиоидов — в тесте подавления абстиненции у обезьян эти соединения в 30 000 раз превосходят морфин[70].

На форумах, посвященных синтезу дизайнерских наркотиков, упоминается соединение под названием 4''-йодо-охмекарфентанил (4''-Iodo-Ohmecarfentanil)[71]. Описан случай, когда введение всего 3 микрограмм (0,000003 мг) этого вещества, чуть не вызывало передозировку у наркомана с высокой толерантностью к героину[72].

Суфентанил — безопасный, но медленный

Суфентанил впервые получен в 1974 году[7]. До открытия ремифентанила считался самым безопасным анальгетиком среди производных фентанила и одним из немногих, которые нашли применение в медицине.

Суфентанил (Sufenta®, R30730, R33800)

Суфентанил оказывает меньшее угнетающее действие на сердечно-сосудистую систему, чем фентанил и считается более безопасным анальгетиком. В хирургии используется, например, при операциях на открытом сердце. В 7–10 раз сильнее фентанила и, приблизительно, в 1000 раз сильнее морфина. Действует суфентанил медленно — полная потеря сознания у человека через только через 3 минуты после внутривенного введения.

Первые упоминания о возможности применения суфентанила в качестве инкапаситанта относятся к 80-м годам прошлого века, когда в ходе программы разработки «Улучшенного средства для подавления массовых беспорядков» (ARCD, Advanced Riot Control Device) обсуждалась возможность применения карфентанила и суфентанила для временной иммобилизации человека. На следующем этапе этой программы планировалось изучение комбинации этих фентанилов и антидота налоксона, который уменьшает риск остановки дыхания при отравлении опиоидами. Подробности этой работы не раскрываются.

В 1995 году Т. Стенли (T.H. Stanley) из университета Солт-Лейк-Сити (США) провел интересный эксперимент, целью которого было изучить возможность применения суфентанила для временной иммобилизации человека. Чтобы определить время наступления эффекта, после внутримышечной инъекции суфентанила участникам эксперимента было предложено непрерывно ходить. Как удалось выяснить, суфентанил вызвал нарушение координации и утрату способности к передвижению через 15 мин. Увеличение дозы позволило сократить время наступления эффекта до 10 мин, но при этом появлялись признаки угнетения дыхания и добровольцам пришлось вводить антидот — налоксон. В дальнейшем планировалось продолжить эксперименты с комбинацией суфентанил/налмефен, что, как считает Т. Стенли, позволит увеличить дозу наркотика, и следовательно добиться еще более быстрого обездвиживания, в то же время антагонист опиоидов — налмефен не даст развиться смертельно опасному угнетению дыхания[43].

Для того чтобы ускорить наступление иммобилизации у животных, ветеринары добавляют в состав «летающих шприцев» фермент гиалуронидазу. С ее помощью удается сократить время до полного обездвиживания животного на 50%. Это при том, что такой распространенный в ветеринарии анальгетик как тиафентанил имеет быстродействие 2–3 минуты[41].

Тиафентанил (A-3080)

Тиафентанил (A-3080) — близкий по строению к суфентанилу, применяется в ветеринарии как более безопасная альтернатива карфентанилу (терапевтический индекс x48 против x16 у карфентанила). Эксперименты по иммобилизации животных тиафентанилом и подобными опиоидами проводились в университете Солт-Лейк-Сити совместно с Эджвудским центром химических исследований, разработок и технологии (ERDEC)[61].

Ремифентанил — почти идеальный анальгетик

Ремифентанил, синтетический анальгетик группы фентанила, впервые синтезирован в 1991 году компанией Glaxo Pharmaceuticals[20] и в настоящее время доступен под торговой маркой Ултива (Ultiva).

Ремифентанил (Ultiva®)

В организме человека ремифентанил очень быстро разрушается эстеразами плазмы и поэтому имеет самую короткую продолжительностью действия среди применяемых опиоидов. Потеря сознания после введения ремифентанила наступает очень быстро, через 30 секунд после инъекции и не позже, чем через 5–10 мин действие наркотика также быстро прекращается. Учитывая высокий терапевтический индекс ремифентанила, новый анальгетик просто не мог остаться без внимания со стороны разработчиков нелетального химического оружия. Предполагалось, что при использование ремифентанила в качестве инкапаситанта, его действие пройдет так быстро, что у человека не успеет развиться тяжелое расстройство дыхания[21].

В отчете подготовленном в 1994 году С.П. Фергюсоном (C.P. Ferguson), техническим директором Эджвудского центра химических исследований, разработок и технологии (ERDEC), говорится, что синтетические опиоиды, такие как ремифентанил, должны рассматриваются как основные кандидаты для применения в качестве несмертельных химических агентов. Согласно этому документу, быстродействующие фентанилы уже были синтезированы в лаборатории ERDEC и прошли предварительную токсикологическую оценку[21]. В 2001 году, за год до трагедии Норд-Оста, Управление войск химической и биологической защиты (USASBC-COM) проводило экспериментальную работу по оценке возможности применения ремифентанила в качестве иммобилизирующего агента[15].

Карфентанил долгие годы по праву считался самым сильным из синтезированных человеком биологически активных веществ и даже был занесен в Книгу рекордов Гиннеса. Но, в 1991 году одновременно с ремифентанилом фирмой Glaxo был синтезирован еще более мощный анальгетик из этой группы, превосходящий карфентанил в 25 раз. По химическому строению это вещество представляет собой ремифентанил, в котором концевая метильная группа заменена на третбутильную:

Анальгетическая доза этого вещества у мышей оказалась всего 0,021 мкг/кг против 0,52 мкг/кг у бывшего лидера карфентанила. Продолжительность анальгезии около 1,5 часов, что делает это вещество малопригодным для использования в качестве инкапаситанта[20].

Чешские исследователи экспериментировали с интраназальным и конъюнктивальным путями введения ремифентанила. Эти способы могут быть полезны для быстрой анальгезии большого числа пострадавших (при катастрофах, авариях и т.п)[67].

Работы по исследованию инкапаситантов группы фентанила в других странах

Китай. КНР всегда считался одним из мировых лидеров в области синтеза и изучения наиболее активных производных тебаина и фенилпиперидина, а теперь, похоже, им удалось добиться еще и выдающихся успехов в повышении быстродействия препаратов для иммобилизации человека и животных.

Система анестезии BBQ-901 (КНР)

Китай, единственная страна выпустившая коммерческий образец шприцемета для военного и полицейского применения под названием «Система анестезии модель BBQ-901», позволяющую обездвиживать противника на расстоянии до 40 метров. Как заявляют производители, им удалось добиться впечатляющего быстродействия, после попадания «цель не может двигаться и оказывать сопротивление менее, чем через минуту». В ТТХ более ранних моделей, время до начала иммобилизации указывалось в пределах от 1 до 3 минут и зависело от выбранного анестетика и от того, в какую часть тела попал шприц. Эффект от введения анестетика начинает уменьшаться через 3–4 минуты[30].

По данным британской лаборатории оборонных исследований (Dstl) потенциальный военный интерес может представлять «винил-карфентанил» синтезированный в 1990 году в Пекинском институте фармацевтической химии[36]. «Винил-карфентанил» по активности приблизительно равен карфентанилу, а вот два его аналога под номерами 1379 и 1387 превосходят его в 1,6 и 2 раза соответственно[9,10].

R 32767
винил-карфентанил Вещество 1379 Вещество 1387

Работы по изучению активности и синтезу производных карфентанила и охмекарфентанила велись в Нанкинском военном госпитале в 1992–1993 годах[74,75].

ЧССР и Чешская республика. В 1985 году чешский врач Ladislav Hess получил от фармацевтической компании Janssen 1 грамм нового мощного анальгетика карфентанила, который был испытан на трех добровольцах из числа сотрудников. В дозе 0,25 мкг/кг карфентанил при внутримышечном и интраназальном введении вызывал анальгезию, седацию и сон, но даже такая «гомеопатическая» доза уменьшала в 2 раза частоту дыхания[51].

До 1989 года Чехословацкая Социалистическая Республика (ЧССР) была членом Организации Варшавского договора и совместно с СССР вела разработку новых видов нелетального химического оружия. После распада ЧССР и вступления в НАТО, после длительного переыва, в начале 2000-х годов в Чехии возобновились работы над «фармакологическим нелетальным оружием». В 2005 году на III Европейском симпозиуме по несмертельному оружию, группа чешских ученых представила доклад об ингаляционном воздействии на крыс различных рецептур, в том числе и на основе ремифентанила, суфентанила и алфентанила. Эти эксперименты подтвердили тот факт, что указанные фентанилы не обладают высоким быстродействием — угнетающее действие таких аэрозолей на животных становилось заметно только после 10-минутной экспозиции[31].

Согласно данным, полученным чешскими учеными, такие ультрамощные опиоиды, как карфентанил и суфентанил, полностью подавляют агрессию у экспериментальных животных, что является очень важным качеством для современных инкапаситантов[8].

Отсутствие агрессивной реакции у павиана (слева) и макак-резуса (справа) после введения карфентанила (L. Hess, 2018)

Индия. Начиная с 2010-х годов, Организация Оборонных Исследований и Разработок Минобороны Индии (DRDO) также проявляет повышенный интерес к производным фентанила. Синтезированные индийскими химиками опиоидные анальгетики имеют высокий индекс безопасности и по активности не уступают фентанилу [см.таблицу]. Однако, судя по публикациям в открытой печати, существенных результатов пока достичь не удалось. Также DRDO ведет работы по упрощению и удешевлению методов получения фентанилов, применяя, так называемый синтез «в одном горшке», то есть без выделения промежуточных продуктов[39]. Проводятся исследования по термической возгонке[34] и различным методам определения фентанилов в окружающей среде.

R Анальгетическая активность*
ED50 (мкг/кг)
Активность
(Фентанил=1)
Терапевтический Индекс
(LD50/ED50)
Ref
фентанил CH2CH2Ph 28.0 1 625 [32]
1 CH2CH2CH3 26.7 1.05 5367 [32]
2 CH2CH2OPh 23.7 1.18 4734 [32]
3 CH2CH2CH2OPh 31.8 0.88 2843 [32]
4 CH2CH2CN 33.3 0.84 8583 [32]
5 CH2CH2NHPri 20.5 1.37 5551 [33]
6 CH2CH2NHBut 21.0 1.33 5110 [33]
7 -CH(CH3)COOPri 35.5 0.79 7828 [33]
8 CH(CH3)COOBut 55.0 0.51 6361 [33]

*Анальгетическая активность оценивалась по реакции на введение формалина в заднюю лапу мыши.

Три наиболее мощных анальгетика 2, 5 и 6 были отобраны для дальнейших токсикологических испытаний на ингаляционную токсичность. Из-них наименее токсичным при термической возгонке оказалось вещество 2 (LC50 ≥ 535 мг·мин/м3), однако и оно вызывало угнетение дыхания. Исследователи пришли к выводу, что из-за разрушения фентанилов при нагревании и плохой альвеолярной абсорбции этот способ не подходит для «скрытного применения»[34].

Иран. В университете Имама Хусейна изучали связь между активностью и химическим строением 70 производных фентанила. Иранских химиков интересовало влияние различных фармакофорных групп на анальгетическую активность[35].

Южно-Африканская республика. В начале 90-х годов в ЮАР занимались поиском «наркотических инкапаситантов» из группы фентанилов. Как минимум четыре производных фентанила были синтезированы и испытаны на мышах без особого успеха[42].

Россия. Очевидно, что исследования фентанилов ведутся еще со времен существования СССР в обстановке строгой секретности. Специалисты из британской лаборатории оборонных исследований (Dstl), предполагают, что одним из потенциальных инкапаситантов этой группы могло быть вещество-гибрид карфентанила и снотворного препарата геминеврина.

Предположение основано на публикации о лабораторном синтезе геминеврина, у которой среди авторов есть российские химики, занимавшиеся военными исследованиями фентанилов[37]. Это вещество всего в 1,5 раза уступает по активности карфентанилу, но имеет очень короткий период действия — менее 6 минут[38]. Один из бывших сотрудников ГосНИИОХТа сообщил, что в институте занимались разработой бинарной системы на основе фентанилов[50].

США. В США эксперименты по воздействию аэрозоля на приматов проводились в 80-е годы, но их результаты никогда не публиковались[58], так как большинство документов, касающихся разработки новых инкапаситантов этой группы все еще находятся под грифом «секретно». Так, в одной из работ опубликованных Эджвудским центром химических исследований, разработок и технологии (ERDEC), приводятся данные по активности более 60 производных фентанила, но часть информации, вероятно касающаяся наиболее перспективных соединений, из публикации все же удалена[49]. Известно, что в ERDEC занимались поиском инкапаситантов также и среди 2-фторанилидо- производных карфентанила, алфентанила и суфентанила[28].

По неподтвержденным официально данным, в 2001 году американский спецназ применял аэрозоль карфентанила при штурме пещерного комплекса Тора Бора на севере Афганистана, который бойцы движения «Талибан» превратили в неприступную подземную крепость[51].

Китай: необъявленная химическая война

Из-за чрезвычайно малой разовой наркотической дозы карфентанил идеально подходит для наркотрафика — 1 кг карфентанила эквивалентен 4 тоннам героина[4]. В последнее десятилетие нелегальный карфентанил быстро распространяется по США и Западной Европы. К 2016 году карфентанил вышел на четвертое место среди производных фентанила обнаруженных в образцах наркотиков поступивших в криминалистические лаборатории США[45]. В США на долю карфенанила приходится более половины смертей, вызванных передозировкой производных фентанила. В 2016 году в течение 6 месяцев только в 10 штатах США жертвами смертельной передозировки карфентанилом стали 389 человек, в 3 раза больше, чем погибло при штурме театрального центра на Дубровке[54].

Канадская полиция проходит дезактивацию после конфискации около 1 кг кар­фентанила доставленного из Китая (фото Associated Press)

Летальная доза карфентанила 0,02 мг (20 мкг)
20 микрограмм — 1/50 000 грамма

В Евросоюзе в нелегальном обороте карфентанил появился в конце 2012 года[57], фактически одновременно с Восточной Европой — в это же году в Беларуси были зарегистрированы первые летальные исходы, вызванные передозировкой карфентанила[44]. Наибольшее количество случаев изъятия карфентанила полицией приходится на страны Балтии, однако по количеству смертей лидирует Великобритания, там же была и конфискована самая крупная партия карфентанила в 440 грамм[57].

Серьезной террористической угрозой является легкость приобретения больших количеств карфентанила у китайских химических компаний. Журналистское расследование под заголовком «Химическое оружие на продажу: китайский неконтролируемый наркотик», опубликованное Associated Press, показало, что по меньшей мере 12 китайских фирм готовы экспортировать карфентанил по цене всего 2750$ за килограмм. При этом Министерство общественной безопасности КНР отказывается давать комментарии по этому поводу[47].