Ингаляционные анестетики

В средневековой анестезиологии существовали два конкурирующих метода обезболивания: физический (ударом тяжелого предмета по голове, охлаждение льдом, кровопускание и пережатие сонных артерий) и фармакологический (алкоголь, кокаин, мандрагора, опиум и гашиш). К счастью для всех нас, победу одержали сторонники лекарственного обезболивания, в основном благодаря открытию в середине XIX века летучих анестетиков — закиси азота (1844), диэтилового эфира (1846) и хлороформа (1847).

Светлые умы XIX столетия решили не ограничиваться применением анестетиков лишь для обезболивания родов или удаления зубов. Первым, кто задумался об использовании средств для наркоза в качестве оружия, был некто Joseph Lott. В 1862 году, во время Гражданской войны в США, он предложил использовать помпы, установленные на пожарных машинах, для распыления хлороформа над вражескими позициями. Кроме того, с помощью хлороформа конфедераты планировали захватить первый американский броненосец «Монитор»[9].

Оба плана были слишком фантастичны и для их реализации потребовались бы тонны анестетика. Более реалистичными могли оказаться идеи применения наркотических газов в изолированных помещениях, где можно было обойтись гораздо меньшими объемами анестетиков.

В 1862 году A. Oberndorf предложил использовать хлороформ или эфир для защиты банковских сейфов от взломщиков. При попытке взломать или взорвать замок такого сейфа срабатывал ударник, который бил по патрону, подрывающим емкость с анестезирующим или ядовитым летучим веществом[41].

В 1907 году Carl H. Wheaton запатентовал довольно оригинальный способ борьбы с вражескими подводными лодками. Он предлагал, при помощи изобретенного им устройства, пробивать обшивку субмарины и распылять усыпляющий газ в машинном отделении, а после того как газ подействует, без боя захватить спящий экипаж[40].

Хлороформ и эфир быстро приняли на вооружение различные спецслужбы и криминальные элементы. Однако из-за резкого и неприятного запаха оба анестетика совершенно не подходили для скрытного применения. Поэтому в таких случая прибегают к способу, известному в медицине как «рауш-наркоз» (наркоз оглушением), когда к лицу жертвы плотно прижимают платок пропитанный хлороформом. Этот метод знаком многим по фильму «Операция "Ы" и другие приключения Шурика».

Оксид азота N2O (закись азота, «веселящий газ») — бесцветный негорючий газ с очень слабым запахом. Считается одним из самых безопасных анестетиков. Закись азота почти идеальное средство для наркоза, но совершенно непригоден для военного применения из-за своих физико-химических свойств и необходимости создания очень высоких концентраций в воздухе.

Еще один кандидат в «усыпляющие газы» того времени оксосульфид углерода (COS) — газ без цвета и запаха, с температурой кипения –50ºC. Один из ведущих военных токсикологов прошлого века В. Линдеман, в своей монографии, вышедшей в 30-х годах, упоминает его в качестве наркотического газа[37]. Этот газ по праву мог бы считаться прародителем современных психохимических отравляющих веществ, если бы не высокая токсичность[38].

Главный герой фильма «Частный детектив» использует баллончики с закисью азота для усыпления преступников, находящихся в фургоне.

Идея захватывать города без единого выстрела и повергать армии неприятеля в сон была настолько заманчива, что еще в 1924 году правительство молодого советского государства предложило А. Е. Чичибабину «принять участие в работах Совещания по изысканию усыпляющих средств» военного назначения. Однако о сроках и условиях оплаты договориться не удалось и известный русский ученый-химик отказался от участия в работах[36].

В 1934 году в ЦНИЛ московского химзавода №1 (предшественника ГосНИИОХТ) планировались работы по «синтезированию веществ, могущих обладать наркотическим действием»[35]. Результатом многолетних исследований советских военных химиков в этой области стал наркотический газ «Нептун-7/93», которому в 50-х годах на смену пришел более эффективный «Тайфун». Эти газы использовало Управление 2-Н МГБ УССР (Борьба с националистическим подпольем) против бойцов Украинской повстанческой армии ОУН-УПА, закачивая их из специальных баллонов через вентиляционные отверстия в подземные бункеры-схроны[44]. О составе этих газов и их действии на человека ничего не известно.

Ингаляционные анестетики в медицине

С 30-х годов в истории поисков идеального наркотического газа наступает длительное затишье. Эстафету опять принимают фармакологи, а военные терпеливо ждут своего часа, когда медицина наконец-то получит в свое распоряжение идеальное средство для наркоза.

C середины 30-х годов для наркоза стали применять циклопропан — хороший, но чрезвычайно опасный в обращении газообразный анестетик. Малейшая искра могла привести к пожару или даже взрыву в операционной. Вслед за циклопропаном в анестезиологии на короткое время появлялись и исчезали различные эфиры: в 1945 году впервые применили для наркоза изопропенил виниловый эфир (Propethylene)[52], в 1946 году — этил виниловый эфир (Vinamar)[54] и в 1947 году — пропил метиловый эфир (Metopryl)[53]. Они были немного лучше, чем циклопропан, но такие же взрывоопасные.

Успеха удалось добиться только в 1956 году, когда в медицинскую практику был введен Галотан (Halothane), отечественный аналог выпускается под названием Фторотан. Галотан — это летучая, прозрачная жидкость с характерным запахом, который нельзя назвать неприятным. Его пары не горят и не взрываются. Пороговая концентрация галотана, гарантированно вызывающая потерю сознания — 1%, в два раза меньшая доза — 0,5% не эффективна даже при вдыхании в течение 5 минут[48]. Обладая рядом преимуществ, таких как хорошая управляемость, мягкий вход и выход из наркоза, галотан постепенно вытеснил старые анестетики из операционных.

Но галотану так и не удалось стать «анестетиком выбора», так как в редких случаях он вызывал тяжелые поражения печени, но благодаря низкой стоимости, он все еще продолжает оставаться самым распространенным средством для наркоза. Галотан также ограниченно применяется в промышленности в качестве пропеллента под названием Freon 123B1.

В 1962 году впервые для обезболивания родов был применен метоксифлуран (Methoxyflurane). Это был первый анестетик из группы галоидированных эфиров, но который так и не нашел применения в медицине из-за токсического действия на почки и слишком тяжелого и длительного выхода из наркоза.

Более перспективными оказались энфлуран (1967), и, особенно его изомер изофлуран (1981), который и сегодня считается лучшим анестетиком. Главным преимуществом изофлурана является практически полное отсутствие гепатотоксичности.

Название
и синонимы
Химическая формула MAC (%) Наркотические концентрации (об.%) Наркотическая
активность
(N2O = 1)
Вводный наркоз Поддержание анестезии

Фторотан

Halothane
0,74 2–3,5 0,5–1,5 142

Метоксифлуран

Pentran,
Inchalanum

0,26 2 0,8–1

Энфлуран

Enflurane,
Этран,
Compound 347

1,68 2–8 1–3 62,5

Изофлуран

Isoflurane,
Forane, Compound 469

1,15 2,5–4 1–2,5 91

Севофлуран

Sevoflurane,
Petrem,
Ultan

2,05 5–8 0,5–3 51

Десфлуран

Desflurane,
Suprane

6,0 4–11 2–6 17,5

MAC — минимальная альвеолярная концентрация — это альвеолярная концентрация ингаляционного анестетика, при которой отсутствует двигательная реакция у 50% пациентов в ответ на стандартный раздражитель (кожный разрез)

В 1996 году был впервые применен в анестезиологии десфлуран (Desflurane). Отличительной чертой этого анестетика является быстрое наступление наркоза, через 2–4 мин после начала ингаляции, и такое же быстрое пробуждение. Но и у десфлурана есть недостатки: для проведения наркоза необходим специальный испаритель, а его пары раздражают дыхательные пути. Последнего недостатка лишен другой новый анестетик — севофлуран (Sevoflurane), имеющий приятный запах, что делает ингаляцию легкой даже у детей. К сожалению, анестетики последнего поколения десфлуран и севофлуран пока мало распространены.

Ингаляционные анестетики как инкапаситанты

В 1932 году в Эджвудском Арсенале провели небольшое исследование летальной и наркотической концентрацией 7 известных в те годы анестетиков[63], но все они оказались совершенно непригодными для боевого применения.

В середине 50-х годов американскую разведку заинтересовал галотан и Центральное разведывательное управление через одного из своих многочисленных внештатных сотрудников закупило для собственных нужд четверть тонны галотана на 12 000 долларов[11].

До 80-х годов в открытых зарубежных источниках по военной токсикологии не встречается сведений о возможном применении ингаляционных анестетиков. Но в 1984 и 1989 годах МО США финансировало программы по «поиску новых быстродействующих физических инкапаситантов, эффективных при вдыхании; синтезу и оценке сильнодействующих анальгетиков и ингаляционных анестетиков, а также оптимизации методов и технических средств для их рассеивания»[14,64]. В 1989 году, на Конференции по исследованиям в области химической защиты, Центр химических исследований, разработок и технологии Абердинского испытательного полигона (CRDEC) представил доклад, посвященный фармакокинетики ингаляционных анестетиков, как потенциальных инкапаситантов[43].

В 1988–1990 годах CRDEC совместно с Медицинским Колледжем Вирджинии занимается изучением взаимосвязи между строением и активностью анестетиков из группы фторированных циклоалканов[66].

Главное требование, предъявляемое ко всем инкапаситантам, это высокий уровень безопасности, который определяется анестетическим индексом — соотношением средней летальной концентрации (LC50) к средней эффективной (AC50) и чем выше это соотношение LC50/AC50, тем меньше вероятность смертельной передозировки при применении инкапаситанта. К сожалению, с этим у ингаляционных анестетиков всё очень плохо — у всех коммерчески доступных анестетиков LC50/AC50 не превышает 5. Для сравнения, у психохимического отравляющего вещества BZ летальная доза в 40 раз выше, чем выводящая из строя, а у LSD — не менее, чем в 250 раз.

Формула

AC50

LC50

AI

Ref.

Isoflurane 1,28 3,2 2,5 [22]
Chloroform 0,78 2,6 3,3 [22]
Sevoflurane 2,13 7,34 3,46 [23]
Diethyl ether 3,2 11,2 3,5 [65]
Halothane 0,78 2,74 3,5 [24]
1,1,1,3,3,3-hexafuoroisopropyl ethyl ether 1,80 7,87 4,4 [25]
Methoxyflurane 0,51 2,28 4,5 [24]
2,2-bis(trifluoromethyl)-1,3-dioxolane 0,50 2,38 4,7 [26]
1,1,3,3-tetrafluoro-isopropyl methyl ether 1,40 10,3 7,3 [27]
1-bromo-1,2-difluoro-2-methylcyclopropane 0,5 5 10 [28]
1,1-dibromo-2,2-difluorocyclopropane 0,25 3 12 [29]
0,35 5,55 16,1 [24]
AC50 — среднеанестетическая концентрация, вызывающая наркоз у 50% животных (об.%);
LC50 — среднесмертельная концентрация вызывающая смерть 50% животных (об.%);
AI — анестетический индекс, соотношение LC50/AC50, чем он выше, тем безопаснее средство для наркоза.

Некоторую надежду на повышение уровня безопасности оставляли циклоалканы (циклобутан, циклопентан и циклогексан) содержащие фторметильные группы — CF3, CF2H и CH2F. В 1990–1991 годах CRDEC заключил контракт с Университетом штата Айова на синтез трифторметил циклогексанов[67], а в 1993 году химиками Эджвудского арсенала была разработана собственная методика синтеза фтор- и трифторметил- производных циклогексана[68].

Четыре из полученных в ERDEC соединений были переданы для дальнейшего фармакологического тестирования, результаты которого не были опубликованы.

В 2001 году в научно-исследовательской лаборатории Пенсильванского университета изучалась потенциальная возможность военного использования ингаляционных анестетиков изофлурана и севофлурана[1,2]. В работах CRDEC метоксифлуран наряду с другими ОВ упоминается в качестве вероятного химического агента[12]. Информация об ингаляционных анестетиках также была представлена и в одной из авторитетных баз данных по химическому и биологическому оружию — CABO, которой пользовались Министерство обороны и разведка США.

С момента открытия эфира и хлороформа прошло больше полутора столетий, за это время были открыты и изучены сотни веществ вызывающих наркоз у человека и животных. Со временем удалось избавиться от многих недостатков старых анестетиков, общий наркоз стал более безопасным и управляемым, а побочные эффекты более редкими. Но лишь одно свойство летучих анестетиков осталось неизменным, это их активность. Большинство современных ингаляционных анестетиков по силе действия уступают открытому в позапрошлом веке хлороформу. Современные инкапаситанты и калмативы вызывают утрату боеспособности в концентрациях в тысячи раз меньших, чем те, которые используются сегодня для общей анестезии. Поэтому для летучих и газообразных анестетиков существует всего три возможных варианта применения:

  • Совместно с депрессантами ЦНС обладающими синергическим действием: бензодиазепинами, кетамином, α2-адреномиметиками (но не опиоидами);
  • В условиях ограниченного пространства с минимальной рециркуляцией воздуха (закрытые помещения, салоны самолета или автомобиля и т.п):
  • В качестве растворителя для химических средств временного поражения (ирританты, калмативы, психохимические ОВ)

Наиболее предпочтительной считается комбинация анестетика с α2адреномиметиком, типа медетомидина. Эксперименты на животных показали, что медетомидин снижает MAC галотана на 90%[50]. В 2010–2013 годах в иранском Университете имени имама Хусейна был разработан аэрозольный состав для временного выведения из строя на основе севофлурана, медетомидина и кетамина[13]. Этой комбинацией препаратов пользуются ветеринары для анестезии у различных видов животных — от домашних кур до черепах и крокодилов[51].

Еще одним серьезным недостатком большинства ингаляционных анестетиков является их резкий, раздражающий запах, затрудняющий скрытное применение. К приятным исключениям можно отнести ксенон, закись азота и малоизученный гептафторциклопентан (HFCP)[18]. Анестетики без запаха или со слабым приятным запахом, такие как циклопропан и севофлуран обладают и самым высоким быстродействием — потеря сознания возникает почти мгновенно после одного-двух вдохов. А вот попытки усыпить человека, приложив к лицу салфетку с эфиром или хлороформом, потребуют намного больше времени, чем показано в многочисленных фильмах.

Галотан и теракт на Дубровке

Об ингаляционных наркотиках вновь заговорили, когда в прессе стали появляться сообщения о том, что при освобождении заложников в театральном центре на Дубровке (2002), в состав «наркотического газа», возможно, входил галотан. К такому выводу пришел профессор медицины из Мюнхена T. Zilker, изучив данные анализов крови и мочи двух своих соотечественников, пострадавших от газа. Если в одном из этих случаев присутствие галотана можно объяснить случайным попаданием в организм при проведении искусственной вентиляции легких в больнице, то во втором случае источником мог быть только наркотический газ, примененный во время штурма[21].

J. Miller, фармаколог из Университета Южной Каролины, обращает внимание на два других признака, косвенно подтверждающих наличие галотана в составе наркотического газа. Галотан — это летучая жидкость со сладковатым запахом, пары которой окрашены в голубовато-серый цвет. Оба эти признака часто фигурируют в рассказах пострадавших от воздействия газа. Весьма специфический запах галотана также опознал и один из заложников, оказавшийся врачом-анестезиологом одной из московских больниц[30].

Галотан производился в СССР заводом «Алтайхимпром» (г. Славгород). В 1977 году перед руководством завода была поставлена задача увеличить производство Галотана (фторотана) с 40 до 200 тонн в год. По мнению д.х.н Федорова Л.А., такой рост производства анестетика мог быть связан только с его использованием в составе инкапаситанта, так как увеличение количества операций в 5 раз в ближайшие годы не планировалось[47].

Однако, галотан не мог быть применен самостоятельно. По расчетам проф. Van Aken из Мюнстерского университета, для быстрого «нокаутирования» такого количества людей в помещении такого объема, как концертный зал, потребовалось бы быстро испарить от 3000 до 5000 литров галотана, что совершенно нереально[3,4].

Более правдоподобной кажется версия об использовании галотана в качестве растворителя для карфентанила и ремифентанила, которые были обнаружены на одежде и в анализах пострадавших от неизвестного газа. Ранее галотан уже применялся, как растворитель для инкапаситанта — в конце 60-х годов в Великобритании, его пытались использовать в качестве пропеллента для раздражающего вещества CR в средствах самозащиты[15]. Кроме того, ингаляционные анестетики и фентанилы взаимно усиливают действие друг друга. Так, например, при совместном применении, ремифентанил на 95% уменьшал потребность в севофлуране при хирургических операциях[31].

C другой стороны, галотан в концентрациях даже ниже наркотических снижает частоту и объем дыхания[48], а ремифентанил вызывает острое угнетение дыхания в 1–10% случаев[49]. Оба препарата вызывают брадикардию и гипотензию. Поэтому нет оснований полагать, что при их совместном применении синергизм будет проявляться только усилением анестетических свойств и не затронет смертельно опасное побочное действие на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. Этого же мнения придерживается и T. Stanley, занимавшийся совместно с CRDEC изучением инкапаситантов из группы фентанилов. Он считает, что совместное применение опиоидов с препаратами, усиливающих их действие, в том числе и ингаляционными анестететиками, существенно снижает терапевтический индекс опиоидов[32]

Наиболее активные анестетики

Тиометоксифлуран (Thiomethoxyflurane) — превосходящий метоксифлуран в 7,5 раз, на сегодня является самым мощным ингаляционным анестетиком для которого MAC равна всего — 0,035%[5]. Несмотря на высокую активность, тиометоксифлуран не нашел применения в медицине по трем причинам — неприятный запах, низкая летучесть и довольно высокая токсичность. Немного уступает ему по наркотической активности циклический анестетик диоксихлоран (Dioxychlorane), для которого MAC — 0,11%[6]. Диоксифлуран (Dioxyflurane) и Compound 485 также считаются довольно мощными анестетиками.

Метаболит севофлурана гексафторизопропанол (Hexafluoroisopropanol) вызывает наркоз у мышей в концентрации 44 части на миллион (MAC — 0,0044%), для человека, вероятно, MAC будет еще ниже — 25 частей на миллион или около 300 мг/м3, что соответствует уровню токсичности ОВ времен Второй мировой войны[10]. Однако, применение гексафторизопропанола в качестве анестетика исключено, так как он является сильным ирритантом и даже может вызвать необратимое поражение глаз[39].

Диоксихлоран Диоксифлуран Compound 485 Тиометоксифлуран Гексафторизопропанол

Сегодня изучены и описаны сотни веществ наркотического действия. Среди них встречаются как газы, так и летучие жидкости, есть и вещества обладающие достаточно высокой активностью и быстродействием, не имеющие запаха и цвета. Наркотических газов много. Безопасных нет.