Адреномиметики

Альфа-2-адреномиметики (α₂-агонисты, α₂-адреностимуляторы) — фармакологическая группа веществ вызывающая стимуляцию α₂-рецепторов адренэргической системы. В медицине α₂-адреномиметики применяются в качестве седативных средств, в отличие от α₁-адреномиметиков, которые относятся к группе гипотензивных препаратов.

Воздействие альфа-адреномиметиков на организм человека[1]

Преимущества и недостатки. Внезапное и глубокое угнетение сознания, которое вызывают инкапаситанты из группы опиоидов, ингаляционных и диссоциативных анестетиков, может привести к травмам при падениях или судорогах, асфиксии вследствие западения языка или аспирации рвотных масс, синдрому позиционного сдавления.

Инкапаситанты из группы α₂-адреномиметиков относятся ко второму поколению нелетального химического оружия (EA 5995, EA 5955, EA 5978)[11]. Действие α₂-адреномиметиков отличается от других снотворных и наркотических средств — они не выключает полностью, а как бы «затуманивают» сознание[2] и даже в высоких дозах не вызывают анестезии[21]. Под воздействием адреномиметиков человек может оставаться в сознании, но полностью утрачивает способность к любым активным действиям.

Большинство α₂-адреномиметиков всё же оказывают негативное влияние на сердечно-сосудистую систему, что затрудняет их использование в качестве самостоятельных инкапаситантов. Поэтому в последние десятилетия их применение в нелетальном оружии рассматриватеся только в сочетании с другими веществами угнетающими ЦНС — анестетиками, опиоидами и транквилизаторами.

«Нокаутирующие газы» времен холодной войны

В 1942 году американский фармаколог N. Fabricant предложил для лечения заложенности носа «новые, эффективные и безопасные» капли под названием Привин (Privine), основным действующим веществом которых был нафазолин — адреномиметик из группы производных имидазолина[27]. Лекарство оказалось настолько удачным, что до сих пор пользуется популярностью. В странах бывшего СССР оно известно под названием Нафтизин.

Вскоре, после начала массовых продаж Привина, стали появляться сообщения о побочном седативном действии новых капель у детей и некоторых особо чувствительных индивидуумов, но тогда этот необычный эффект не привлек внимания фармакологов.

Прошло 10 лет после открытия Привина. В 1952 году Центральное разведывательное управление США приступило к реализации масштабной программы по контролю над психикой человека под кодовым названием MK-ULTRA. Одним из самых приоритетных и потому наиболее щедро финансируемым проектом был поиск «нокаутирующих препаратов» или K-агентов» — химических веществ, вызывающих у человека кратковременную потерю сознания. Огромная армия химиков, фармакологов и врачей, работавших по контракту с ЦРУ над этой программой, тщательно отслеживали и сообщали обо всех веществах, которые могли бы привести человека в бессознательное состояние.

В 1953 году один из психиатров, сотрудничавших с ЦРУ, случайно обнаружил, что при назначении пациентам препаратов в состав которых входил Привин, у них развивалось состояние, напоминающее шок[56]. Этот необычный эффект вызвал большой интерес у исследователей из разведывательного управления, в одном из документов по программе MK-Ultra даже сохранилась нарисованная от руки формула будущего перспективного соединения, которое представляло гибрид привина и недавно открытого мощного нейролептика — хлорпромазина. Как сказано в документе, подобные вещества можно будет использовать при проведении специальных операций «против отдельных лиц или небольших групп»[57]. Чем закончились поиски «чудодейственного привина» навсегда останется тайной, так как в 1973 году почти все документы по программе MK-ULTRA были уничтожены.

Naphazoline (Privine, Sanorin, Нафтизин)

«Чудодейственный Привин» по версии ЦРУ

Tetrahydrozoline (Visine, Tyzine)

Действующее вещество глазных капель «Визин» (Visine) — тетрагидрозолин, имеет формулу похожую на привин, но без метиленового мостика. Кроме сосудосуживающего, он также оказывает выраженное гипнотическое действие — достаточно всего 2–3 мг препарата, чтобы через 20–30 минут погрузить человека в сон. Фирма «Pfizer» в 1959 году даже получила патент на использование «визина» в капсулах в качестве снотворного средства[36]. Однако, тяжелые побочные эффекты[37], иногда со смертельным исходом[38], заставили отказаться от этой идеи.

Клонидин (Clonidine), более известтный в странах бывшего СССР под торговым названием «Клофелин», был впервые синтезирован в 1962 году немецкой компанией Boehringer Ingelheim. Новый препарат оказывал сосудосуживающее действие и изначально его планировали использовать в каплях от насморка. Кроме того, в экспериментах на животных, он снижал артериальное давление и замедлял сердечный ритм. Как-то придя на работу, руководитель исследовательской группы доктор M. Wolf, заметил, что его секретарша простудилась и страдает от насморка, и предложил ей испытать на себе новое экспериментальное средство. После того как бедная женщина закапала несколько капель, она погрузилась в глубокий сон, длившийся сутки. Так, неожиданно, было открыто седативное действие клофелина. Как посчитали позже, она приняла дозу равную 20 таблеткам клофелина[28,29].

Clonidine (Catapres, Клофелин )

В середине 80-х годов в больницы стали массово поступать пациенты в бессознательном состоянии с низким артериальным давлением и редким пульсом. У тех, кто приходил в себя, любые попытки сесть, а тем более встать на ноги заканчивались обморочным состоянием. Некоторые жаловались на потерю памяти, слуховые и зрительные галлюцинации, искажение цветового восприятия — окружающие предметы казались окрашенными в красно-черные тона[5]. Все они были жертвами криминального отравления клофелином и, как правило, были ограблены после распития спиртных напитков с незнакомыми людьми (случайными попутчиками, проститутками, такистами).

К середине 90-х годов массовые случаи отравления клофелином приняли характер эпидемии — по данным Е. А. Лужникова (1995) острые отравления клофелином составляли до 30% больных с лекарственными интоксикациями[42]. Но еще гораздо большее количество потерпевших с отравлением легкой или средней тяжести не обращались за медицинской помощью, да и причиной многих «внезапных» и «скоропостижных» смертей вне больничных учреждений также часто был клофелин.

Данные о токсичности клофелина противоречивы, несмотря на высокий терапевтический индекс у животных, достигающий нескольких тысяч[33], прием всего 4 мг клофелина (20 таблеток) в сочетании с алкоголем может вызывать остановку дыхания у человека[34]. В дозе свыше 0,01 мг/кг клофелин вызывает гипотонию и брадикардию, угнетение дыхание и апноэ могут наступить начиная с дозы 0,02 мг/кг[32]. Но все же случаи смертельного отравления достаточно редки, по данным Американской ассоциации центров по лечению отравлений (ААРСС), из 6 000 случаев передозировки у детей и подростков только один закончился смертью 2-летнего ребенка[31].

О возможном применении клонидина в качестве химического оружия стали сразу же писать вскоре после его открытия[40], а его химическая структура на последующие десятилетия определила направление развития инкапаситантов из группы адреномиметиков. Но изначально считалось, что утрату боеспособности клонидин способен вызывать только за счет сильного гипотензивного действия, такого как у каннабиноидов.

В 1957 году исследователи из компании Pfizer сообщили об испытаниях на животных 2-(1-нафтиламино)-2-оксазолина — представителя нового и очень перспективного класса депрессантов ЦНС и пообещали в ближайшее время опубликовать подробности о его фармакологических свойствах[35]. Но так и не опубликовали, вероятнее всего, потому что решили найти препаратам этой группы военное применение.

В 1964 году фармацевтическая компания Pfizer заключила с Эджвудским центром химических исследований, разработок и технологии ERDEC контракт на поиск и испытание препаратов способных вызвать у человека временную утрату боеспособности – инкапаситантов. Биологическая активность одного из первых синтезированных соединений под шифром 400,386 оказалась «соизмеримой с требованиями, предъявляемыми к современным инкапаситантам»[19]. По химическому строению вещество 400,386 — это все тот же нафазолин, в котором метиленовый мостик заменили на аминогруппу. В результате дальнейшей работы был обнаружен еще более сильнодействующий препарат 400,483, который в дозе 1–3 мкг/кг вызывал у подопытных животных атаксию, снижение двигательной активности, понижение артериального давления и брадикардию. При этом терапевтический индекс (LD₅₀/ED₅₀) этих веществ достигал несколько тысяч[19].

В это же время в другой американской компании DuPont проводились испытания главного конкурента вещества 400,386 – тетрагидронафтилоксазолина (119,902). В дальнейшем внимание разработчиков переключилось на производные аминооксазолина и аминотиазолина. Вещества этой группы, при ингаляционном воздействии в виде аэрозоля, вызвали кратковременное обездвиживание лабораторных животных продолжительностью от получаса до нескольких часов, при этом эффективная доза была в 300–750 раз меньше смертельной[20].

При всей привлекательности, новые инкапаситанты DuPont все же уступали по активности другим известным инкапаситантам того времени. Для иммобилизации животных требовались относительно высокие концентрации вещества — не менее 100–500 мг∙мин/м³, что в несколько раз выше, чем у LSD-25 и вещества BZ[20/10]. Начало действия также было относительно медленным — животные впадали в прострацию только через 3–5 минут после начала экспозиции. Для усиления угнетающего действия на ЦНС и уменьшения брадикардии, производные оксазолина и тиазолина испытывали на животных в сочетании с холинэргическими веществами[21], в частности, вещества 119,902 с EA 3443 и BZ[58].

Разработка «усыпляющих газов» в 80–90-е годы

После открытия в 1977 году Berthelsen and Pettinger α₁- и α₂- подклассов адренорецепторов, у химиков и фармакологов наконец появилась возможность селективного скрининга седативных α₂-адреномиметиков лишенных побочного гипотензивного действия.

Медетомидин (Medetomidine, Domitor^®) — селективный агонист α₂-адренорецепторов, был разработан финской фармацевтической компанией Orion Corporation в 1987 году и вначале применялся только в ветеринарной практике. В 1999 году правовращающий изомер медетомидина под торговой маркой (Precedex^®) был разрешен для применения в медицине в качестве седативного средства. Препарат обладает очень высокой активностью – введение человеку всего 0,12 мг дексмедетомидина вызывает в 75% случаев сон.

Medetomidine (Precedex)

В отличие от опиоидных анальгетиков, медетомидин не угнетает дыхания, но часто даже в терапевтических дозировках вызывает гипотензию и брадикардию.

Медетомидин удовлетворяет большинству требований предъявляемым к химическим инкапаситантам: он является фармакологическим препаратом, и поэтому его действие на человека хорошо изучено, он активен в очень низких дозах, имеет достаточно высокий индекс безопасности и у него есть специфический антидот.

Благодаря высокой липофильности, медетомидин оказывает быстрое действие на ЦНС, а его растворы могут всасываться с поверхности кожи. Кроме аэрозольной формы, рассматривается применение медетомидина в смеси с диметилсульфоксидом (DMSO) в нелетальном оружии струйного или пейнтбольного типа[11,55]. Диметилсульфоксид повышает проницаемость кожи для адреномиметиков, как показал один из экспериментов, скорость всасывания нафазолина при добавлении к нему диметилсульфоксида возрастала в 25 раз[41]. При попадании в глаза, на слизистые оболочки или кожу, медетомимдин может вызывать раздражение.

В конце 80-х — начале 90-х годов в Эджвудском центре химических исследований, разработок и технологии (ERDEC) продолжается поиск инкапаситантов из группы селективных α₂-адреномиметиков. С помощью компьютерного моделирования пытаются найти связь между химическим строением и седативным действием влияния адреномиметиков[7]. Также ERDEC получает от европейских фармацевтических компаний образцы новых препаратов этой группы, отбирая для испытаний вещества с наиболее высокой биологической активностью. Как, например, соединение A-62033 синтезированное фирмой Abbot[25,26], но которое оказалось непригодным в качестве инкапаситанта из-за своей экстремально высокой токсичности — в дозе всего 0,0035 мг/кг A-62033 вызывал смертельно опасное снижение артериального давления у животных[21].

Еще один препарат UK-14304 — оказывал угнетающее действие на ЦНС начиная с дозы 0,001 мг/кг и по седативному действиию превосходил медетомидин и нафтилмедетомидин[21]. Этот препарат сейчас известен, как средство для лечения глаукомы под торговой маркой «Alphagan» (Brimonidine), но близкие по строению производные хиноксалина и хинолина были синтезированы и протестированы при участии ERDEC в начале 90-х годов[48].

119,902

A-62033

Brimonidine

Medetomidine

Naphthylmedetomidine

Также ERDEC интересовали замещенные в метиленовом мостике[50,59] и 2-имидазолиновые аналоги медетомидина[49]. Основное внимание было направлено на изучение бициклических и трициклических аналогов медетомидина[51,60-62]. Наиболее активные из полученных соединений в дальнейшем планировалось разделять на оптические изомеры и выделить более активные (S)-стереоизомеры[61]. Данные об активности синтезированных адреномиметиков в экспериментах на животных не публиковались.

Конформационно-ограниченные аналоги медетомидина, синтезированные при участии ERDEC в начале 90-х годов

В 1994 году в Эджвудском научно-исследовательском центре (ERDEC) был утвержден трехлетний план по исследованию воздействия адреномиметиков на человека. Согласно этому документу, несмертельные средства на их основе планировалось применять для противодействия массовым беспорядкам, защиты дипломатических представительств и борьбы с терроризмом. Полиция и ФБР также были заинтересованы в надежных и безопасных средствах для использования в таких ситуациях, как захват заложников, задержание опасных подозреваемых, подавление тюремных бунтов и других подобных сценариях. На исследования в этой области предполагалось потратить в 1995–1996 годах около 1,3 млн долларов[5].

Для несмертельных технологий представляют интерес комбинации дексмедетомидина с анальгетиками, анестетиками и седативными средствами, при этом доза последних может быть уменьшена до 5% без потери эффективности[1]. В медицине наибольшее распространение получила комбинация медетомидина с кетамином, при этом кетамина необходимо минимальное количество. Кроме того, медетомидин уменьшает неблагоприятное действие кетамина на центральную и сердечно-сосудистую системы. В 2001 году Управление войск химической и биологической защиты США (USASBCCOM) проводило испытания на животных трехкомпонентного состава — кетамин / мидазолам / медетомидин, как потенциального инкапаситанта для военных и правоохранительных целей[43]. С этим же составом экспериментировали начиная с 2002 год в чешской Военно-медицинской академии[39], в его испытаниях участвовали добровольцы из числа медицинских сестёр. После внутримышечной инъекции этого состава, иммобилизация наступала через 2–4 минуты[55].

Работы по изучению инкапаситантов группы медетомидина активно ведутся в иранском Университете имени имама Хусейна. В 2011 году там был разработан аэрозольный состав для временного выведения из строя на основе 5,5% раствора медетомидина в этиловом спирте[46]. В 2013 году там же изучался трехкомпонентный состав, в который помимо медетомидина входили анестетики кетамин и севофлуран[47]. В 2014–2015 годах иранские химики предложили улучшенные методики синтеза медетомидина и нафтилмедетомидина[52,53].

В России, вероятно, существует интерес к инкапаситантам этой группы. Так, например, химиками связанными с Государственным НИИ органической химии и технологии (ГосНИИОХТ), разработан способ получения медетомидина, по эффективности превосходящий все известные раннее[30].

Нафтилмедетомидин

Нафтилмедетомидин (YA-II-085). В 1989 году на ежегодной конференции по Химической защите, проводимой в Эджвудском арсенале, группа химиков из ERDEC и университета Огайо сообщила о синтезе нового адреномиметика, сопоставимого по активности с медетомидином — нафтилмедетомидина[45]. Через два года, на такой же конференции, были представлены результаты экспериментов на животных, которые подтвердили его более выраженное, чем у медетомидина седативное действие, в сочетании с меньшим влиянием на артериальное давление[21]. В 1992 году был выдан патент на использование нафтилмедетомидин в качестве седативного и гипотензивного лекарственного средства[24]. Еще больший интерес может представлять (+)(S)-изомер нафтилмедетомидина, намного более активный агонист α₂-рецепторов, чем (-)(R)-изомер[3,12]

Действие комбинации нафтилмедетомидин /кетамин / гиалуронидаза на приматов

слева – «типичное» положение макака-резуса через 5 минут после инъекции (Votava, 2009), в центре — сохраненный хватательный рефлекс на фоне глубокой седации у шимпанзе (Hess, 2010), справа — иммобилизация орангутана (Hess, 2010)

Чешские исследователи нелетального оружия изучали нафтилмедетомидин начиная с 2008 года в экспериментах на мышах (2008)[17], кроликах (2009)[15], макаках-резусах (2009)[18], шимпанзе и орангутанах (2010)[44]. В отличие от медетомидина, нафтилмедетомидин не вызывал потери сознания или иммобилизации, а лишь умеренную седацию. Побочное действие на сердечно-сосудистую и дыхательную систему у него было менее выраженным. Но его главным отличием было полное подавление агрессии, подопытные животные не реагировали на прикосновения и манипуляции и при этом оставались в состоянии бодрствования. Эффект нафтилмедетомидина наступал быстро, агрессивность исчезала в течение 2 минут после внутримышечной инъекции[18]. Также чешские ученые изучали воздействие на приматов комбинации из нафтилмедетомидина, кетамина и мидазолама, в которую для ускорения действия добавляли фермент гиалуронидазу[44].

Лечение отравлений

Антидотная терапия. При отравлении клофелином у людей применяют специфический антидот Толазолин (Tolazoline): 10 мг внутривенно или 50 мг внутрь нейтрализуют эффект 0,6 мг клофелина.

Симптоматическая терапия включает в себя инфузионную терапию, форсированный диурез, введение вазоактивных препаратов. В тяжелых случаях прибегают к экстракорпоральным методам детоксикации, таким как операция замещения крови и гемосорбция (30–100% ОЦК)[6]. Атропин устраняет гипотонию и брадикардию вызванные клофелином, но для лечения отравлений применяется редко. Применение налоксона также не рекомендуется[9].

При передозировке медетомидина у животных применяют антидот Атипамезол (Atipamezole, Antisedan® ) в дозе в 3–6 раз превышающую дозу введенного медетомидина. Действие адреномиметика исчезает в течение 5–10 мин. .

Для нелетальных технологий может представлять интерес сочетание α₂-адреномиметика с периферическим антагонистом α₂-адренорецепторов, таким как, например, Ватиноксан (Vatinoxan), который устраняет нежелательные побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему, но сохраняет седативное действие адреномиметиков. Атипамезол не блокирует полностью действие нафтилмедетомидина, даже после его введения животные оставались безразличными и не проявляли агрессивности[44]

Ветеринарные адреномиметики

Xylazine 1 мг/кг, im

Romifidine 0,40–0,12 мг/кг, iv

Jing Song Ling 1–4 мг/кг, iv

Detomidine 0,02–0,04 мг/кг, iv

M. J. Hoyer (2006) описал, как случайно ввел себе 3 мг Ромифидина (Romifidine, Sedivet®). Вскоре он почувствовал сильную сонливость, нарушилась координация движений и он с трудом мог разговаривать. Появились галлюцинации, речь стала бессвязной и он потерял сознание. Когда его доставили в больницу, артериальное давление упало до 70/50 мм.рт.столба, а частота пульса снизилась до 30 ударов в минуту. После симптоматического лечения состояние улучшилось[8].

Закрыть

Биологическая активность производных оказолина, тиазолина и имидазолина

Формула	Эффективная концентрация IC (мг·)мин/м3	Дозировка (ID) мг/кг	LD50 мг/кг	Терапевтический индекс
	1200–2000 +2400–4000 скополамина (обезьяны)[20/13]	—	56 (мыши, в/венно)	—
	1200–2000 +2400–4000 скополамина (обезьяны)[20/13]	—	—	—
	3000 (песчанки)[20/8]	2 (крысы в/брюшинно)	—	более 30
	3000 (песчанки)[20/10]	—	—	более 30
	2500 (обезьяны)[20/9,10]	—	42 (мыши, в/венно)	более 50
	5000 (мыши)[20/11]	0,02 (мыши, в/венно)	4,2 (мыши, в/венно)	250
	2000 (мыши)[20/11]	0,01 (мыши, в/венно)	—	1300
	—	0,032 (мыши,в/венно)	20 (мыши, в/венно)	625[19]
	—	0,0056 (крысы, в/венно)	22,4 (крысы, в/венно)	400[19]
	—	0,01 (собаки, в/венно)	1,5 (собаки, в/венно)	150[19]
	—	0,01 (мыши, в/венно)	22,4 (мыши, в/венно)	2240[19]
	—	0,0018 (крысы, в/венно)	3,16 (крысы, в/венно)	1755[19]
	—	0,001 (собаки, в/венно)	1,5 (собаки, в/венно)	1500[19]
	—	0,01 (мыши, в/венно)	31,6 (мыши, в/венно)	3160[19]
	—	0,018 (крысы, в/венно)	56,2 (крысы, в/венно)	3120[19]
	—	0,1 (собаки, в/венно)	>5 (собаки, в/венно)	50[19]

Закрыть