Анальгетики разных групп

В конце 70–80-х года были открыты и изучены новые классы опиоидных агонистов, среди которых азабициклононаны и анальгетики ультракороткого действия типа ремифентанила считались наиболее перспективным направлением в разработке опиоидных инкапаситантов для временного выведения из строя[2].

Производные азабициклононана

Один из первых анальгетиков этого ряда — Аназоцин (Anazocine, Azabicyclane), синтезированный в 1969 году годов японскими химиками из фармацевтической компании Sankyo Co., не обладал какими-либо выдающимися анальгетическими свойствами и не нашел широкого применения в медицине[11]. Видимо, поэтому остался незамеченным другой азабициклан этой фирмы, в 1120–1670 раз более сильный, чем морфин[24,31]. Интерес к этой группе анальгетиков постепенно угасал, пока в 1982 году этот препарат вновь не привлек внимания ученых КНР, которые как раз в те годы активно занимались поиском и изучением ультрамощных анальгетиков.

Аназоцин

Вещество P-7521

Самый активный из
группы морфановых анальгетиков

Новму препарату, в Китае присвоили код — P-7521. В опытах на животных P-7521 начинал проявлять анальгетическую активность начиная с дозы 0,00037 мг/кг, при этом заметного угнетения дыхания не наступало даже при дозах в 1200 раз больших[12]. Вероятно, это связано с тем, что P-7521 является μ-агонистом со свойствами κ-антагониста[3]. Как и многие другие опиоиды, P-7521 имеет очень высокий терапевтический индекс (LD50/ED50) — свыше 65 000 для мышей[24], что совершенно не означает, что он будет таким же безопасным и для человека. Из особенностей фармакодинамики азабициклононанов можно отметить относительно медленное достижение пикового эффекта — через 20–60 мин после внутривенной инъекции и слишком продолжительное время действия — около 7 часов[4].

Код R AD50* Активность
(морфин=1)
P-7548 Ethyl 0,004 2010
P-7617 Allyl 0,007 1120
P-7528 cyclo-Pr 0,009 910
P-7556 Ph 0,009 880
P-7616 3-Furyl 0,010 790
Benzyl 0,013 620
Vinyl 0,015 520
P-7618 CH2CH2-cyclo-Pentyl 0,025 310

* AD50 — доза в мг/кг вызывающая анальгезию у 50% мышей

В 1988–1989 годах изучением инкапаситантов из группы азабициклононанов занялся Эджвудский центр химических исследований, разработок и технологии (ERDEC) и работы в этом направлении продолжались по крайней мере до 1997 года[13,14]. Предварительные эксперименты на животных показали, что синтезированные вещества обладают высокой активностью и более безопасны, чем производные фентанила. Они не попадают под действие международных соглашений по запрещению химического оружия и их нет в списках контролируемых наркотических веществ. Но, не обошлось и без недостатков, азабициклононаны кристаллические вещества, и могут применяться только в виде аэрозоля. Другим относительным недостатком этих инкапаситантов можно считать отсроченное начало действия, что однако не мешает применять их в тех случаях, когда не требуется быстрого «нокаутирования»[2]. Стоит отметить, что среди азабициклононанов есть анальгетики с быстродействием 3–8 минут, но они менее активны[4].

Информацию об этой группе анальгетиков удалось получить общественной организации «Солнечный свет», однако ВМС США всячески старалась предотвратить публикацию даже упоминаний о существовании этой группы инкапаситантов[29]. Поэтому данные о конкретных веществах, с которыми экспериментировали в те годы, остаются засекреченными, но то, что среди бициклических анальгетиков встречаются вещества с потрясающей активностью, не подлежит сомнению. Например, пропионовый эфир P-7521 более чем в 2000 раз превосходит по активности морфин[31].

Помимо азабициклононанов, в ERDEC занимались также изучением анальгетиков из группы азабициклооктанов[14] и 7-азанорборнановых производных эпибатидина[1].

Среди производных морфана, который является изомером 2-азабициклононана, также встречаются анальгетики по активности превосходящие морфин в 1000 раз[20]. Интересно, что хотя эти соединения были синтезированы гораздо позже, в середине 2000-х годов, в их исследовании участвовали некоторые специалисты, которые в 60–70-х годах занимались разработкой инкапаситантов по заказу МО США[21].

Соединения Кнауса

В 1982 году канадскими химиками под руководством Эдварда Кнауса (Edward E. Knaus) были синтезированы и изучены соединения из группы пиперидилиден-2-сульфонамидов. Полученные вещества имели структуру нехарактерную для опиоидных анальгетиков, но обладали выраженным обезболивающим действием. Соединение W-18 в опытах на мышах демонстрировало просто фантастическую активность — в дозе всего 0,0000037 мг/кг оно вызывало такой же обезболивающий эффект как 0,038 мг/кг морфина[5]. Как показывает простой подсчет, вещество W-18 должно быть, по крайней мере, в 10 000 сильнее морфина.

В книге Н. С. Антонова «Химическое оружие на рубеже двух столетий» (1994) это вещество упоминается под названием «канадский анальгетик»[16].

1-(4-Nitrophenylethyl)piperidylidene-2-(4-chlorophenyl)sulfonamide
Вещество W-18 Вещество W-15

К сожалению, каких-либо дополнительных исследований, опровергающих или подтверждающих высокую анальгетическую активность соединений Э. Кнауса не проводилось. В 2012 году в «серых маркетах», торгующих через интернет дизайнерскими препаратами, появилось в продаже вещество W-15, отличающееся от W-18 только отсутствием нитрогруппы и в опытах на животных превосходившее морфин в 5 раз. Согласно сообщениям на форумах рекреационной тематики это вещество не оказывало на человека какого-либо заметного действия.

В 2016 году, после нескольких трагических смертей в Канаде, вызванных передозировкой препаратом W-18, наконец было проведено серьезное исследование фармакологических свойств этого препарата[30]. Как и ожидалось, оба препарата W-15 и W-18 полностью лишены опиоидной активности[19].

Бромадол и Тиобромадол

Бромадол (Bromadol, BDPC). В 1979 году Д. Ледницер и В. Войтландер (Lednicer D., Von Voigtlander P.) опубликовали синтез нового чрезвычайно сильного анальгетика, который проявлял анальгетическое действие у грызунов в дозе 0,1 мкг/кг[6].


Бромадол


Тиобромадол

Более поздние исследования на животных показали меньшую анальгетическую активность — х500 от морфина[8], это подтвержают и сообщения на форумах, посвященных рекреационным веществам, где упоминается об опиоидной активности бромадола для человека уже в дозе 0,025 мг[15] и даже 0,01 мг[32] и это у людей с высокой толерантностью к опиоидам.

Тиобромадол (Thiobromadol, C-8813). Замена фенильной группы на тиенильную не влияет на физиологическую активность, тиобромадол не уступает бромадолу по эффективности[8]. Замена p-Br— на m-OH— несколько снижает активность, до х260-300 по сравнению с морфином[10].

В апреле 2013 года канадская полиция обнаружила бромадол в партии конфискованных синтетических наркотиков[9]

Анальгетики метадонового ряда

Среди анальгетиков этой группы нет веществ с высокой биологической активностью пригодных для применения в качестве химического оружия, но некоторые из них рассматривались в качестве потенциальных спецсредств или диверсионных ядов в 50-е годы. В одном из сохранившихся документов программы «MK-Ultra» упоминаются производные метадола: «некоторые из этих соединений вызывали длительную, от 1,5 до 2 суток, потерю сознания и обратимый паралич»[17].

Метадол Диоксогептилбутират

Вероятно, речь идет об ацетате метадола, который оказывает анальгетическое в течение нескольких суток после инъекции. Кроме того, рассматривалась возможность использования подобных анальгетиков для противодействия жестким методам допроса, включая пытки[18].

Еще один анальгетик этой группы, вызывавший интерес у специалистов ЦРУ, диоксогептилбутират вызывал у человека токсический психоз продолжительностью 2–3 суток[18].

Другие вещества с высокой анальгетической активностью

Производные 2-бензимидазолинона. В 1963 году, в комании П. Янсена, был синтезирован новый опиоидный анальгетик бензимидазолной структуры получивший название — Безитрамид[33]. Какими-либо преимуществами перед другими анальгетиками новый препарат не обладал, а после смерти 5-летнего ребенка, случайно проглотившего одну таблетку безитрамида, и вовсе был изъят из продажи[34].

Безитрамид относительно слабый анальгетик, но в 1984 году, те же китайские химики, что работали с азабициклононами, синтезировали 2-бензимидазолиноновые анальгетики в 270–540 раз более мощные чем морфин[35]. В США токсикологические испытания соединений этой группы проводила Химическая лаборатория Центра исследований и разработок вооружений армии США (ARRADCOM)[36].

Еще один анальгетик с необычной для опиоидов структурой. В опытах на животных превосходит морфин в 320 раз и имеет меньший потенциал развития физической зависимости[26].
Дифенпипенол (Diphenpipenol). Производное дифенилэтилпиперазина, с анальгетической активностью в 100 раз более высокой, чем у морфина[27]. Препараты этой группы становятся все более популярными дизайнерскими наркотиками и часто приводят к отравлениям, с характерными для всех опиатов симптомами, такими, как угнетение дыхания, потеря сознания. Кроме того, в ⅓ случаев отмечалась временная потеря слуха, длительностью до двух недель[28].
Конформационно ограниченный аналог фентанила почти не уступающий ему по анальгетической активности[53].
Анальгетик синтезированный фирмой Sandoz в 1982 году. В тестах на животных показал в 30–200 раз более высокую анальгетическую активность, чем морфин. Вызывает мидриаз, а в больших дозах угнетение ЦНС[22].
Наркотический анальгетик из группы ампромидов (Ampromide), имеющий структурное сходство с фентанилом. Синтезирован в 1964 году. В опытах на животных показал в 150 раз более высокую анальгетическую активность, чем морфин[37].