Рвотные газы: от ипекакуаны до нейропептидов

Активным действующим веществом корня ипекакуаны
является алкалоид эметин. В малых дозах он применяется
как отхаркивающее средство, в больших — как рвотное.

Первым отравляющим веществом рвотного действия вполне мог бы стать порошок из корня бразильского растения ипекакуаны (Carapichea ipecacuanha), и только высокая стоимость исходного сырья помешала принятию его на вооружение в Первую мировую войну. При измельчении корня, аптекари, проявлявшие небрежность, иногда вдыхали незначительные количества пыли, что приводило к сильнейшему раздражению глаз, носа, горла и неукротимой рвоте[24].

По американской классификации, к «рвотным газам» относятся такие отравляющие вещества, как адамсит, DA и DC. Однако, их рвотное действие все же следует считать второстепенным, по сравнению с сильным раздражающим действием на верхние дыхательные пути, которое, главным образом, и делает человека небоеспособным. Их эметический эффект не связан с прямым влиянием на рвотный центр головного мозга, а побочные эффекты настолько опасны, что они уже давно уже не рассматриваются в качестве возможных инкапаситантов. Это также относится и к другим устаревшим «рвотным газам» — хлорпикрину, фенилимидофосгену и этилкарбазолу.

Апоморфин

Апоморфин — полусинтетический алкалоид, по праву считается самым известным и изученным рвотным средством. Впервые получен в 1869 году нагреванием морфина с серной кислотой, за что и получил свое название — «апо-» от греческого «от», т.е. произошедший от морфина. От последнего апоморфин унаследовал анальгетические свойства, и угнетающее действие на дыхательный центр. Применяется в виде гидрохлорида, который представляет собой белое кристаллическое вещество, под действием света и воздуха быстро приобретающее зеленоватую окраску.

Апоморфин

По строению апоморфин относится к классу апорфиновых алкалоидов. Родоначальник этого класса — апорфин содержится в корнях водяной лилии (Nymphaea ampla), произрастающей в районах проживания древних майя и, по данным этнографа Марлин Добкин де Риос (Marlene Dobkin de Rios), использовался жрецами в практике целительства и управляемых сновидений. История не сохранила упоминаний о воздействии экстракта из корней лилии на психику, но известно, что для того чтобы уменьшить рвотное действие апорфина, жрецы вводили снадобье в прямую кишку с помощью клизмы. Апоморфин также оказывает психотомиметическое действие на человека — даже в терапевтических дозах (6–8 мг) он вызывает галлюцинации у каждого седьмого пациента[8].

Рвотное действие апоморфина и его производных обусловлено прямым воздействием на D2-допаминовые хеморецепторы триггерной зоны. В медицине апоморфин применяется для выработки отрицательного условного рефлекса на алкоголь у больных хроническим алкоголизмом, раньше его применяли, когда было необходимо очистить желудок при отравлениях.

Доза апоморфина в 2 мг, что в несколько раз меньше рвотной, оказывает на человека снотворное и успокаивающее действие[33]. В начале прошлого века апоморфином пробовали лечить алкоголиков, а до открытия нейролептиков он с успехом применялся для быстрого купирования возбуждения у больных шизофренией[34]. Американский писатель Уильям Берроуз считал апоморфин лучшим средством для лечения опиатной зависимости, благодаря которому ему удалось в течение двух лет воздерживаться от приёма наркотика и создать одно из своих самых известных произведений «Голый завтрак». В последние годы выяснилось, что апоморфин повышает сексуальное влечение у мужчин и женщин.

В ветеринарной практике апоморфин все ещё используют в качестве рвотного, но только у собак, так как кошки после его введения впадают в буйство. Иногда ветеринары вместо инъекций закапывают апоморфин в глаза животным, хотя и считают этот способ менее надёжным[25].

Как инкапаситант, апоморфин совершенно не подходит для применения в виде аэрозоля, так как очень быстро разрушается под действием света и воздуха. К тому же, при вдыхании аэрозоля рвотная реакция возникает при воздействии довольно высокой концентрации апоморфина — 1000 мг·мин/м3, что совершенно не соответствует уровню современных инкапаситантов, оказывающих поражающее действие в концентрациях на один-два порядка ниже. Даже хлорпикирин — «рвотный газ» времён Первой мировой войны, вызывает рвоту в концентрациях в 10–20 раз меньших

Поэтому для временного выведения из строя единственным подходящим способом применения апоморфина считается инъекционный. Выводящая из строя доза апоморфина при инъекционном введении — 0,08 мг/кг, то есть достаточно всего 5–7 мг чтобы вызывать у человека приступ мучительной рвоты.

Пистолет Palmer Cap-Chur Model 60 (слева). Вильям Коннер с пистолетом Cap-Chur для стрельбы дротиками с апоморфином (в центре). Доброволец находится за стеклом с отверстием для стрельбы на уровне бедра (справа). Фото из газет Daily Oklahoman и New York Times (1968).

В 1968 году доктор Уильям Коннер (William Conner) из университета Эймори продемонстрировал высокопоставленным представителям полиции и армии эффективность нового средства для борьбы с беспорядками — пневматического оружия стреляющего дротиками с апоморфином. Для стрельбы была использованы «летающий шприц» и пистолет Cap-Chur, производства компании Palmer, который применяется для иммобилизации диких животных. На демонстрации также присутствовали врачи и журналисты, событие освещалось в национальной программе новостей.

По словам очевидцев, через 75 секунд после попадания такого дротика в ногу студента-добровольца, появились первые признаки отравления — остекленевший взгляд и падение артериального давления, а ещё через полторы минуты — сильная тошнота. Через 5 минут после инъекции мужчина был полностью беспомощен и пролежал неподвижно около часа[6].

Тем не менее и инъекционный путь введения имеет недостатки. Действие апоморфина крайне непостоянно и индивидуально, как правило, если рвота не появилась сразу после введения апоморфина, то последующие инъекции будут неэффективны. Часто увеличение дозы приводит к парадоксальному эффекту и оказывает противорвотное действие. Несмотря на относительно высокий терапевтический индекс, известны смертельные случаи даже после введения апоморфина в лечебных дозировках. В 1962 году от апоморфина скончался капитан британской армии Билли Клегг-Хилл (Billy Clegg-Hill), которого пытались рвотными инъекциями излечить от гомосексуализма[18].

Agent 926

В 1961 году Эджвудский военно-химический центр заключил контракт с Массачусетским университетом, с целью «исследовать простые синтетические аналоги и другие модификации апоморфина и родственных алкалоидов» и «синтезировать мощное рвотное средство для возможного использования в качестве инкапаситанта»[28]. В ходе этих работ были получены и изучены N-замещенные норапоморфина в 25–50 раз превосходящие по рвотному действию апоморфин. Для дальнейших испытаний в качестве инкапаситанта был отобран n-пропилнорапоморфин (NPA), впоследствии ставший эталонным стимулятором дофаминовых рецепторов в экспериментальной медицине и первым рвотным полицейским газом. Интересно, что исходным продуктом в синтезе является диацетилморфин, более известный как героин[15].

Agent 926
N-n-propylnorapomorphine, ADL 228926, NPA

После проведения испытаний на добровольцах в 1969 году, N-пропилнорапоморфин под кодом Agent 926 был рекомендован в качестве полицейского «рвотного газа»[7], но на вооружение полиции он так и не был принят. Интерес к этому соединению проявляло и ЦРУ, экспериментируя с ним в рамках программы OFTEN в середине 60-х годов. Дж. Кетчум (J.S. Ketchum), один из самых известных специалистов в области несмертельного химического оружия, высказывал опасения, что Agent 926 мог входить в химический арсенал бывшего СССР[26]. И эти опасения имели основания — действительно, в ГосНИИОХТе под руководством профессора В. Комарова велись работы по поиску веществ вызывающих тошноту и рвоту[17].

R

Название

ED50
(мг/кг)		 LD50
(мг/кг)		 LD50/ED50 IC50
(мг·мин/м3)
рвота у собак,
в/в		 мышь,
в/в		 Индекс
безопасности		 рвота у собак
H апорфин >0,05 32 640 нет
данных
CH3 апоморфин 0,012 71 6 000 2000
C2H5 N-этилнорапоморфин
(NEA)		 0,00025 45 180 000 нет
данных
C3H7 N-пропилнорапоморфин
(NPA)		 0,0005 79 158 000 50

IC50 — концентрация вызывающая рвоту у 50% животных при ингаляционном воздействии

Следующий этап разработки новых инкапаситантов был направлен на повышение химической стабильности полученных соединений. В результате этих исследований были получены эфиры этих эметиков, намного более устойчивые к окислению воздухом, чем апоморфин[4].

Уникальным оказалось действие этих веществ и на поведение животных. Если NPA в дозе 0,00075 мг/кг вызывал у обезьян скрежетание зубами и зевоту — характерные симптомы апоморфиновой интоксикации, то в больших дозах — 10–20 мг/кг, NPA вызывал необычные психические нарушения, напоминающие галлюцинаторный психоз у человека, но сопровождавшиеся стремлением животного нанести себе тяжёлое увечье и даже попытками отгрызть себе конечности. Полученные повреждения оказались настолько тяжелыми, что животных пришлось подвергнуть эвтаназии[3].

В конце 70-х годов в лаборатории Arthur D. Little Inc., которая продолжала заниматься поиском более безопасной замены Agent 926, был синтезирован 2-гидроксизамещенный аналог NPA, в 50 раз более мощный, чем апоморфин, но при передозировке не вызывающий побочных эффектов со стороны нервной, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Рвотное действие новый препарат оказывал при ингаляционном воздействии[23].

В 1991 году был синтезирован 2-фторзамещенный аналог NPA, который по результатам экспериментов на мышах оказался в 10 раз более мощным, чем его предшественник Agent 926[9,10]. Если дальнейшие опыты подтвердят такую высочайшую эметическую активность этого соединения у человека, то его можно будет по праву считать сильнейшим из известных синтетических рвотных веществ.

Клиническая картина отравления. По эметической активности Agent 926 превосходит апоморфин в 60–70 раз. После внутривенного введения Agent 926 в дозе 0,00075 мг/кг через 2–3 мин человек начинает ощущать сильную тошноту, которая проходит через 20 мин. При увеличении дозы препарата до 0,001 мг/кг в большинстве случаев через 2–3 минуты возникает приступ мучительной рвоты, длящийся до 10 минут. Средняя выводящая из строя доза (ID50) доза для Agent 926 при внутривенном введении была определена в 0,0012 мг/кг. Данные по ингаляционной токсичности Agent 926 в открытой печати не публиковались.

Кроме тошноты, рвоты и легкой седации, дозировки до 0,001 мг/кг не вызывают других заметных нарушений в работе организма[13]. Тем не менее в 1970 году исследования были прекращены из-за инцидента, возникшего во время одного из экспериментов, когда у испытуемого после введения Agent 926 внезапно развилось опасное для жизни нарушение ритма сердца, потребовавшее срочных реанимационных мероприятий[14].

При приеме внутрь токсичность апорфиновых эметиков для человека относительно низкая, первые признаки нефротоксичности появляются при дозах 660–1400 мг в сутки для апоморфина и свыше 480 мг для Agent 926[35].

Кроме высокой активности, производные норапоморфина обладают еще одним важным для инкапаситантов свойством — их растворы легко проникают через поверхность кожи. Минимальная накожная рвотная доза раствора Agent 926 в бензиловом спирте — 0,015 мг/кг[3].

Лечение отравлений. Применение апоморфина и его производных в качестве «рвотных газов» ограничивают серьезные побочные эффекты. У некоторых людей апоморфин может вызвать коллапс — резкое падение артериального давления, что особенно опасно для страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и атеросклерозом. У больных язвенной болезнью желудка или туберкулезом, интенсивная рвота может спровоцировать кровотечение. Кроме того, рвотные массы могут попасть в дыхательные пути и вызвать тяжелую аспирационную пневмонию.

Для лечения отравлений апоморфином и подобными эметиками могут применяться противорвотные средства из группы D2-антагонистов (домперидон, тиган). Следует избегать назначения 5-HT3 — агонистов (ондастерон, гранистерон), так как они повышают риск развития гипотонии и обморока[8]. При коллапсе необходимо пострадавшему придать горизонтальное положение, если состояние не улучшится могут быть назначены сердечно-сосудистые средства.

В качестве антидота при отравлении Agent 926 довольно успешно применялся противорвотный препарат Тиган (trimethobenzamide)[13].

Замещенные аминотетралины

В 1975–76 годах Д. Макдермед и сотр. (J. D. McDermed et al.) синтезировали 59 новых производных 2-аминотетралина, среди них 5,6-диокси-2-аминотетралины обладали сходной с апоморфином дофаминоэргической активностью и вызывали рвоту у собак при внутримышечном введении[11,12]. В структуре синтезированных аминотетралинов отчетливо прослеживается сходство с апоморфином, а точнее, их молекулы являются фрагментами молекулы апоморфина.

Вещество R R1 R2 R3 EDmin (мг/кг)
1 –OCH3 –OCH3 –C2H5 –C2H5 0,44
2 –OCH3 –OCH3 –CH3 –n-C3H7 0,88
3 –OH –OH –C2H5 –C2H5 0,00048
4 –OH –OH –n-C3H7 –n-C3H7 0,00057
5 — –OH –n-C3H7 –n-C3H7 0,001–0,002
апоморфин 0,026

EDmin — минимальная доза препарата в виде основания вызывающая рвоту у собак.

Помимо приведенных выше аминотетралинов, рвотное действие обнаружено у N,N-диметил-2-аминотетралина, N-метил-N-пропил-2-аминотетралина и N,N-дипропил-2-аминоиндана.

Выводящая из строя концентрация ICt50 — для паров или аэрозолей аминотетралинов оценивается в 50 мг·мин/м3, в 20 раз меньше чем для апоморфина[3].

Производные 5,6-диокси-2-аминотетралина

 (+)-4-пропил-9-гидроксинафтоксазин
(PHNO)

PHNO (MK-458, HPMC, Naxagolide, Dopazinol). Синтезирован в 1982 году химиками фирмы Merck & Co., Inc. как потенциальное средство для лечения болезни Паркинсона[1]. Также как и аминотетралины относится к классу агонистов D2-дофаминэргических рецепторов. Является одним из самых сильных синтетических эметиков — вызывает рвоту у собак в дозе 0,00005 мг/кг (внутривенно)[2].

По данным Н. Антонова, для PHNO выводящая из строя концентрация ICt50 составляет 5 мг·мин/м3[3]. По эметической активности PHNO уступает только стафилококковому энтеротоксину (PG) , который вызывает тошноту и рвоту в концентрации ICt50 — 0,5 мг·мин/м3, но имеет гораздо более высокую токсичность.

Производные 9,10-дигидролизергиновой кислоты

Гидрированные алкалоиды спорыньи давно известны в медицине, однако их применение сдерживает такой неприятный побочный эффект, как сильное рвотное действие. Особенно оно выражено у 9,10-дигидрированных производных эргокристина и эргокорнина, как эметики эти вещества в 2–4 раза превосходят апоморфин[30,31]. В начале 70-х годов прошлого века в научно-исследовательской лаборатории Эджвудского Арсенала (штат Мериленд, США) были предприняты попытки синтезировать на их основе инкапаситанты рвотного действия[16].

Этот 9,10-дигидролизергамид вызывает рвоту у собак в дозе 0,003 мг/кг

Однако даже самые активные из полученных соединений уступали Agent 926 в 10–15 раз. Кстати, LSD в больших дозах, свыше 0,016 мг/кг, оказывает рвотное действие почти у каждого второго испытуемого[27].

Нейропептиды

В 1981–1983 годах Управление авиационно-космической медицины ВВС США проводило исследования рвотного действия 17 нейропептидов. В результате этой работы было обнаружено, что наиболее выраженным эметическим эффектом обладают вазопрессин, бомбезин и метионин-энкефалин, эти пептиды вызывали непродолжительную (от ½ до 5 минут) рвоту у собак после внутривенного введения в дозе 0,03–0,08 мг/кг. Немного уступали им по активности гастрин, субстанция Р, окситоцин, вазоинтестинальный пептид (VIP), тиротропин-рилизинг гормон (TRH)[19,20].

Пространственная структура молекулы пептида YY

Как правило, после введения нейропептидов рвота наступала быстро, в течение 30 сек, и была однократной. Причем, только у лейцин-энкефалина эметический эффект не сопровождался побочными эффектами, ангиотензин вызывал у животных жажду, шаткую походку и одышку, а после нейротензина помимо рвоты, отмечалась еще и дефекация[21].

Изучением рвотного действия пептида YY занимался канадский Центр оборонных исследований (1988). Пептид YY вызывает рвоту в дозах в 10 раз меньших, чем апоморфин. Кратковременная рвота (не более 3 раз) возникает через 2–3 минуты после инъекции[21,22]. Еще большая активность обнаружена у октапептида холецистокинина ССК-8, он вызывает у человека рвоту в дозе в 3 раз меньшей, чем Agent 926[29]. Несмотря на то что рвотные нейропептиды упоминаются в качестве потенциальных инкапаситантов[32], применение их маловероятно.

Неизвестный рвотный газ

В 1969 году, во время студенческих волнений в г. Беркли (штат Калифорния) полиция широко применяла против студентов различные отравляющие вещества, в том числе и так называемый «рвотный газ». Правозащитная организация «Медицинский комитет в защиту гражданских прав» подготовил специальное «Руководство по противохимической защите для американских студентов», в котором описывалось действие «рвотного газа». Согласно этому руководству, используемое вещество не имело цвета и запаха и применялось в форме дыма. В течение 2–3 мин после поражения у человека появлялись рвота и понос, сопровождаемый сильными желудочными коликами. «Рвотный газ» не обладал слезоточивым действием, но вызывал боль и жжение в грудной клетке. Оказывал сильное деморализующее действие на пораженных. Так как вещество проникает через кожные покровы, применение противогаза не только неэффективно, но и опасно из-за риска задохнуться в собственных рвотных массах. Единственный способ избежать отравления – это максимально быстро покинуть участок поражения[5]. Химическая формула неизвестна.